Глава 2. Действие ядов на организм человека

2.1. Представление о теории рецепторов. Действие яда прежде всего определяется его концентрацией в организме. Токсический эффект определяется концентрацией яда в организме, образовавшейся в результате процессов всасывания, распределения, превращения в выведения веществ.

Для большинства промышленных ядов токсический эффект следует после адсорбции чужеродных веществ на рецепторе и длится до тех пор, пока яд остается на рецепторе.

Теория рецепторов дает представление о сложных механизмах взаимоотношений яда с биологическим субстратом, где рецептор является местом приложения яда.

Исследования механизмов действия целого ряда веществ говорят о том, что между химическими веществами и специфическими для них рецепторами возникают различного типа физико-химические связи.

Одной из разновидностей рецепторов могут быть ферменты. Примером служит взаимодействие фосфорорганических ядов с молекулами фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ), в результате которого яды образуют прочный комплекс, инактивирующий фермент АХЭ, в итоге развивается антихолинэстеразный эффект, специфичный для ФОСов.

АХЭ катализирует гидролиз ацетилхолина (АХ) – химического передатчика (медиатора) нервного возбуждения. Когда медиатор достигает постсинаптическую мембрану происходит передача нервного импульса в синапсе от одного нейтрона к другому, что вызывает деятельность клеток любого органа (мышцы, железы и т.д.).

Молекулы АХ, выполнившие свою медиаторную функцию, должны быть немедленно инактивированы, в противном случае будет нарушена дискретность в проведении нервного импульса. Именно это осуществляет АХЭ, мгновенно гидролизующая АХ.

ФОСы образуют с АХЭ прочное соединение, инактивируя ее основную функцию. В результате возникает токсический эффект, характерный для ФОСов в основном поражающий нервную систему.

Другим примером, подтверждающим, что рецепторами для ядов являются ферменты, может служить механизм биологического действия цианидов (синильная кислота - HCN). В клетках организма имеются центры клеточного дыхания – митохондрии. В митохондриях протекают ферментативные процессы тканевого окисления (потребления клетками кислорода). Одно из звеньев окислительных реакций тканевого дыхания функционирует благодаря ферменту – цитохромоксидазе (ЦХА), содержащему атомы железа Fe. Синильная кислота взаимодействует с молекулами ЦХА. Тем самым тормозится течение нормального процесса тканевого дыхания, а именно цианиды вызывают парадоксальное явление: в клетках и тканях имеется избыток О₂, а усвоить его они не могут. Вследствие этого в организме быстро формируется патологическое состояние, известное под названием тканевой, или гистотоксической гипоксии, что проявляется удушьем, тяжелыми нарушениями работы сердца, судорогами, параличами.

Другой разновидностью рецепторов для ядов являются сульфгидрильные или тиоловые группы (-SH) различных макромолекул организма, ферментных и других белковых структур, а также аминокислот. С веществами, содержащими SH-группы, связано проведение нервного импульса, тканевого дыхания, мышечное сокращение, проницаемость клеточных мембран и др. важнейшие функции. Ядами, обладающими избирательным сродством к SH- группам являются тяжелые металлы, такие как:

1. ртуть и ее соединения – Hg, Hg Cl₂ ;

2. свинец и его соединения – Pb, PbO, PbO_2, PbO₃

3. мышьяк и его соединения – As, As₂O₃, AsH₃;

4. кадмий и его соединения – Cd ,CdO, CdSO₄;

5. сурьма и ее соединения – Sb , SbH₂ .

В результате реакции ионов Ме с SH-группами образуются нерастворимые соединения – меркаптиды, что приводит к нарушению течения ряда биохимических процессов, и лежит в основе развития соответствующих отравлений.

Местом приложения (т.е. рецепторами) многих Ме являются наиболее реакционоспособные функциональные группы органических соединений: такие, как сульфгидрильные, аминогруппы, гидроксильные, карбоксильные, фосфорсодержащие. Взаимодействием с тем или иным рецептором клетки обусловлено проявление специфического токсического действия Ме. Рецептором для отравляющего угарного газа (СО) служит гемоглобин - протеид эритроцита крови. Угарный газ быстро вступает во взаимодействие с гемоглобином, образуя патологический комплекс карбоксигемоглобин (HbCO), который не способен присоединять к себе кислород. Кровь интенсивно поглощает СО из-за высокого его химического сродства к гемоглобину, СО в 250 раз активнее связывается с гемоглобином, чем кислород с гемоглобином.

Итак, любое химическое вещество для того, чтобы проявить биологическое действие (в том числе и токсическое), должно обладать двумя независимыми характеристиками:

1. сродством к рецепторам;

2. собственной активностью.

Пример: Сродство СО с гемоглобином во много раз сильнее, чем сродство О₂ с гемоглобином, так как диссоциация (карбоксигемоглобина в 3500 раз медленнее, чем диссоциация оксигемоглобина HbO₂.

Максимальный эффект от яда, поступившего в организм, может достигаться и тогда, когда вещество связывается лишь с небольшой частью рецепторов. Также важное значение в токсическом эффекте играет скорость образования комплексов яда с рецептором. Это нередко бывает важнее, чем степень насыщения рецепторов ядом.

2.2. Воспалительные и аллергические реакции. Промышленные яды могут вызывать любой патологический процесс: воспаление, дистрофию, лихорадку, аллергию. Отдаленными последствиями действия яда являются опухолевый процесс, нарушения в развитии плода и повреждение наследственного аппарата клетки.

Воспалительные реакции. Развитие различных видов патологии в организме обусловлено конкурентными отношениями между эндогенными и экзогенными химическими веществами со сходным строением. Замещая эндогенные вещества или вытесняя их из природных соединений, экзогенный конкурент нарушает нормальное течение биохимических реакций. Эти процессы происходят как при местном (наружном) действии промышленных ядов, так и при поступлении ядов во внутрь организма.

Воспаление – наиболее распространенная и хорошо заметная реакция организма. Хорошо растворимые в воде или жирах реакционоспособные вещества вызывают воспаление непосредственно в точке приложения – коже, слизистых глаз, верхних дыхательных путях и пищеварительном тракте (сильные кислоты, щелочи, соли тяжелых Ме, нитрогазы, хлор).

Воспалительные процесс дыхательных путей вызываемый удушающими газами характеризуется нарушением проницаемости сосудов, экссудацией, приводящей к отеку легких. Экссудация – процесс перемещения плазмы крови, содержащей форменные клетки крови, из мелких вен и капилляров в окружающие ткани и полости организма. Такая реакция экссудации и отека легких наблюдается при отравлении окислами азота, аммиаком, фосгеном.

При отравлении тяжелыми Ме развивается фиброзный экссудативный процесс в толстом кишечнике. Фиброз – разрастание соединительной ткани, происходящей на исходе воспаления.

Длительное воздействие небольших концентраций раздражающих газов, паров или пылей твердых соединений постепенно приводит к развитию токсического пневмосклероза (аммиак, нитрогазы, кремний, асбест, некоторые Ме). Пневмосклероз – уплотнение ткани легкого из-за гибели клеток альвеол легких вызванной воспалительным процессом.

Воспаление с последующим развитием цирроза печени вызывают мышьяк, фосфор, хлорированные углеводороды, селен, свинец. Цирроз – разрастание фиброзной ткани, сопровождающейся перестройкой его структуры и сморщиванием (ц. печени, легкого).

Многие высокоактивные хим. агенты вызывают острое воспаление с некротическими изменениями в тканях. Некроз – омертвение ткани. Некроз кожи и слизистых оболочек развивается при попадании на них таких сильно раздражающих пром.ядов, как фенол, нафтолы (фенолы нафталинового ряда), известь, карбамид кальция. Соли Cr и Ni вызывают изъязвление слизистой оболочки носа и прободение носовой перегородки. Некротические изьязвления в виде разного рода дистрофий в почках, печени, миокарде, головном и спинном мозге обнаруживаются при многих острых и хронических интоксикациях. Дистрофия – общее название нарушения тканевого (клеточного) метаболизма.

Воспаление может быть следствием не только непосредственного контакта яда с клеткой, но и результатом рефлекторных воздействий яда на рецепторы, расположенные в тканях, в частности, на хеморецепторах сосудистой системы.

Типичную неинфекционную лихорадку, сопровождающуюся резким повышением температуры тела, можно наблюдать при вдыхании быстро окисляющихся на воздухе паров некоторых Ме (Си, Hg, Co, Ni, Sb, Pb,F, Ag, Cd, MgO, электросварочный аэрозоль, особенно Zn, ZnO - литейная лихорадка).

Механизм литейной лихорадки заключается в проникновении высокодисперсных паров окисей Ме в глубокие дыхательные пути, где они денатурируют белки клеток легочных альвеол. Всасывание ставших чужеродными для организма этих белков вызывает асептическую лихорадку (реакция на чужеродный белок). Асептический – обеззараженный. т.е. не связанный с присутствием болезнетворных микроорганизмов.

Аллергические реакции. Многие химические вещества могут быть причиной заболеваний сходных по клиническим признакам для различных ядов, но не имеющих связи с их общетоксической активностью. Это – заболевания аллергической природы. В настоящее время насчитывается несколько тысяч простых химических веществ и несколько сот тысяч сложных органических соединений, способных вызывать аллергию.

Промышленные экзоаллергены могут проникать в организм обычными путями через дыхательные пути и пищеварительный тракт, кожу и слизистые.

Аллергены - вещества, способные повышать реактивность организма при повторных воздействиях на него. Аллергенами являются как неорганические вещества (Со, Ni, As, Cr, Be и их соединения, так и органические (венилкарбазол, винилпиридин, аминазин, формальдегид, скипидар, канифоль и др.). Наиболее сильными аллергенами из числа органических веществ являются диамины (уреол), нафтиламины, аминофенолы, нитробензолы, аминобензолы, диизоцианаты.

Аллергены образуют в организме комплексные соединения с различными протеинами, образуя антигены. При первичном воздействии аллергенов происходит сенсибилизация организма – повышение чувствительности к аллергену. Аллергены, вступая в цепную реакцию с элементами клеток, участвующих в иммуногенезе, вызывают образование специфических для них антител.

При повторном воздействии того же аллергена, в результате реакции «антиген-антитело» образуются продукты, обладающие токсическим действием, особенно на форменные клетки крови (гранулоциты, тромбоциты), кроветворные органы и соединительную ткань (тучные клетки).

При повреждении клеток (особенно тучных) из них высвобождаются высокоактивные биологические вещества (гистамин, серотонин, ацетилхолин, гепарин), которые создают аллергическую реакцию организма.

Аллергическая реакция может проявиться в самых разнообразных формах: ангионевротический отек, бронхиальная астма, лейкопения, анемия, гепатит, крапивница, токсикодермия, чаще возникает профессиональный аллергический дерматит или экзема.

Некоторые вещества обладают способностью сенсибилизировать кожу к действию солнечных лучей, точнее к УФ-лучам. Фотосенсибилизирующим действием обладают каменноугольная смола, головакс, антрацен, нафтолы, производные нафталина и дифенила.

Различают две клинические формы профессиональных аллергозов:

1). Первично аллергическую (неинфекционную), развивающуюся впервые у здоровых людей.

2). Вторичную (инфекционно-аллергическую), развивающуюся на основе предшествующих воспалительных заболеваний бронхо-легочного аппарата или кожного покрова.

Основное значение при первичной форме имеет химическая, при вторичной – бактериальная сенсибилизация.

Химическая аллергия может протекать как реакция немедленного типа (бронхиальная астма, астмоидный бронхит, крапивница, ринит, коньюктивит, отек Квинке (кожа) или реакция замедленного действия (дерматит, экзема).

У больных дерматитом возможна общая аллергическая реакция типа анафиликтического шока при приеме этих веществ внутрь.

Пороговые дозы, вызывающие общетоксический и аллергический эффекты, обычно не совпадают. Большая доза аллергена скорее вызовет подострую или хроническую интоксикацию, чем сенсибилизацию. Например, хромовая экзема распространена у цементщиков (содержание Cr в цементе не превышает 0,001 -–3 мг %) и почти никогда не встречается у рабочих заводов хромовых соединений, где действующие на человека концентрации значительно выше.