Моногенные болезни

Моногенные болезни возникают в результате поражения генетического материала (ДНК) на уровне одного гена. Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена приводит к количественному или качественному изменению белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок–фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак. В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами обмена веществ или наследственными энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (рис 21).

Рис. 21. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде превращения одного вещества (Б) в другое (В)

Выпадение одного единственного метаболического звена приводит к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к множественным патологическим изменениям в организме.

Степень снижения активности фермента может быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть вызваны аллельными мутациями или мутациями в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.

Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутантного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, которые могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.

Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.

К моногенным болезням относится большинство наследственных болезней обмена (фенилкетонурия, галактоземия, муковисцидоз, гликогенозы и др.). Моногенные болезни наследуются в соответствии с законами Менделя и различаются типом наследования (таблица 5).

Синдром Ваарденбурга

Синдром Ваарденбурга имеет следующие клинические признаки: телекант (латеральное смещение внутреннего угла глаза), гетерохромия радужки, седая прядь надо лбом и врожденная глухота. Телекант в сочетании с широкой и приподнятой спинкой носа и сросшимися бровями создает весьма своеобразный облик пораженных – «греческий профиль».

Таблица 5

Генные болезни, соответствующие определенным типам наследования

Тип наследования	Заболевание	Локализация мутантного гена	Критерии наследования
аутосомно–доминантный	Синдром Ваарденбурга	2q37 Атрофия кортиева органа, врожденная глухота.	Проявление признака у гетерозиготных носителей гена. При анализе родословной признак выявляется в каждом поколении. Пенетрантность патологических проявлений почти всегда ниже 100%. Различная выраженность клинических проявлений не только между разными семьями, но и внутри каждой семьи. Клинические признаки могут появиться не сразу после рождения, а спустя много лет. Здоровые члены семьи не могут иметь больных детей.
	Синдром Марфана	15q21 Порок развития соединительной ткани.
	Синдром Реклингхау-зена (нейрофибро-матоз)	I типа–17q11.2 II типа –22q12.2 Отсутствие супрессора (I) и наличие ингибитора (II) опухолевого роста.
аутосомно–рецессивный	Фенил-кетонурия (ФКУ)	12q22 Нет синтеза фенилаланин-гидроксилазы.	Мутантный ген проявляется только у гомозигот по рецессивному гену. Если родители гетерозиготны, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. При анализе родословной мутантный ген проявляется не в каждом поколении. Вероятность проявления мутантного гена возрастает в родственных браках. Частота проявления мутантного гена у лиц женского и мужского пола одинакова.
	Гомоцисти-нурия	21q22 Нет синтеза цистатионин-синтетазы.
	Галактоземия	9р13 Нет синтеза галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы
	Синдром Ушера	14q
сцепленный с полом (рецессивный, сцепленный с X-хромосомой)	Синдром Мартина – Белла (ломкой Х–хромосомы)	Хq27.3 Нет синтеза белка FMR1.	Мутантный ген (рецессивный) проявляется преимущественно у лиц мужского пола. Если отец болен, мать здорова, то все дочери будут гетерозиготными носительницами. Если отец здоров, мать фенотипически здорова (т.е. она носительница мутантного гена), то вероятность рождения больных сыновей составит 50%. Если мутантный ген, локализованный в Х–хромосоме, является доминантным, то он проявляется и у мужчин, и у женщин. Частота заболевания женщин в популяции в 2 раза больше.
	Синдром Дюшена (псевдогипер-трофическая мышечная дистрофия)	Хр21.2 Мутация гена дистрофина, кодирующего структурный белок сарколеммы.

Очень характерны сросшиеся брови. Радужки либо различно окрашены (один глаз голубой, другой – карий), либо имеется сектор иного цвета в одной из радужек.

У больных очень редко можно выявить весь набор типичных признаков: каждый симптом имеет свою степень экспрессивности. С наибольшим постоянством проявляется телекант – у 99% носителей гена, широкая спинка носа – у 75%, сросшиеся брови – у 45%, гетерохромия радужки – у 25%, седая прядь или ранняя седина – у 17% наблюдавшихся носителей гена.

Кроме указанных признаков, у больных иногда есть участки гипер– и депигментации на коже, пигментные изменения глазного дна. Седая прядь бывает уже у новорожденного, но затем эти депигментированные волоски могут исчезать. Нос часто имеет не только приподнятую спинку, но и гипоплазию крыльев.

Патология конечностей включает такие аномалии, как гипоплазия кистей и мышц, ограничение подвижности локтевых, лучезапястных и межфаланговых суставов, слияние отдельных костей запястья и плюсны.

Снижение слуха при этом заболевании врожденное, воспринимающего типа, связанное с атрофией преддверно–улиткового органа (кортиев орган). Глухота вызвана нарушениями спирального (кортиева) органа с атрофическими изменениями в спинальном узле и слуховом нерве.

Синдром Ваарденбурга встречается с частотой 1:4000, среди детей с врожденной глухотой составляет 3%. Синдром определяется аутосомно-доминантным геном с неполной пенетрантностью и варьирующейся экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 2q37.

При лечении в некоторых случаях показана косметическая хирургия телеканта. Лечение глухоты неэффективно.

Синдром Марфана

Синдром Марфана обусловлен пороком развития соединительной ткани и характеризуется поражением, в первую очередь, опорно–двигательного аппарата. Больные, как правило, имеют высокий рост, характеризуются диспропорцией в росте туловища и конечностей, кисти и стопы у них длинные с тонкими «паукообразными пальцами», грудная клетка килевидной или воронкообразной формы. Для синдрома характерен кифоз, сколиоз, широкие межреберные промежутки, тонкие и длинные ребра, которые имеют отвесное направление; «птичье» выражение лица (узкий череп, подбородок срезан или выступает, близко посаженные глаза, ушные раковины тонкие и мало эластичные), перерастяженность сухожилий и суставов, слабость связок, мышечная гипотония, недоразвитие подкожной клетчатки.

Наблюдается патология глаз, а именно, миопия, голубые склеры, частичный или полный подвывих хрусталика, колобома радужной оболочки. Часты нарушения внутренних органов: сердечно–сосудистой системы (пороки сердца, крупных сосудов, расслаивающаяся аневризма аорты, аномалия расположения сосудов), уменьшение числа долей легких. Умственное развитие при этом заболевании обычно не страдает.

Синдром Марфана встречается в общей популяции с частотой 1: 10000. Синдром определяется доминантным геном с различной экспрессивностью. Ген локализован на хромосоме 15q21. Нормальный рецессивный аллель этого гена кодирует белок фибриллин, участвующий в формировании волокон коллагена из проколлагена. Мутации гена приводят к недоразвитию (или к разрушению) значительной части волокон коллагена, являющегося важнейшим компонентом соединительной ткани.

Рентгенологически определяются остеопороз метафизарных отделов костной ткани, истончение кортикального слоя, шпорообразные пяточные кости. В сыворотке крови повышен уровень кислых мукополисахаридов, снижено содержание серомукоида. В моче повышено содержание мукополисахаридов (хондроитинсульфата, кератосульфата), гидроксипропилина.

Дифференциальный диагноз с синдромом Стиклера, гигантизмом, акромегалией. Лечение симптоматическое.

Синдром Реклингхаузена

Синдром Реклингхаузена (нейрофиброматоз Реклингхаузена) одно из самых частых моногенных наследственных заболеваний: его популяционная частота составляет 1:3000 новорожденных. В контингенте умственно отсталых детей нейрофиброматоз встречается на порядок чаще; среди учащихся вспомогательных школ–интернатов с частотой 1:260.

В зависимости от распространенности и локализации новообразований заболевание подразделяется на периферическую и центральную форму – соответственно, нейрофиброматоз-1 (NF1) нейрофиброматоз-2 (NF2).

Ген NF1 локализован на хромосоме 17q11.2 и состоит из 60 экзонов. Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, являющийся супрессором опухолевого роста. У больных нейрофиброматозом-1 в гене NF1 выявлено свыше 200 мутаций.

Основным клиническим признаком заболевания в детском возрасте являются множественные «кофейные» пятна на коже, иногда они имеются уже при рождении, но чаще появляются несколько позднее, как правило, в первом десятилетии жизни. Они постепенно увеличиваются в числе и размерах. Обычно их форма овальная, они расположены на различных частях тела, но чаще на груди, спине, животе. Размеры пятен различны – от точечных до нескольких сантиметров в диаметре. Патогномоничны (характерны) для заболевания высыпания мелких кофейных пятен, похожих на веснушки, в подмышечной ямке.

На коже можно отметить и другие изменения: сосудистые пятна, участки депигментации, гипертрихоз, очаговое поседение волос. С возрастом на коже у больных появляются весьма характерные мягкие на ощупь светлые опухоли, имеющие форму папиллом или более плоские. Эти высыпания при надавливании как бы проваливаются в кожу – симптом «кнопки звонка». Их число сильно варьирует – от единичных до нескольких сотен. Данный признак отмечается обычно только у подростков и взрослых, реже у детей старшего возраста, у маленьких детей – не обнаружен.

Помимо кожных высыпаний, встречаются подкожные опухоли, так называемые плексиформные невромы. Они обычно округлые («бусинки»), диаметром 1–2 см, редко крупнее, подвижные, не прикреплены к коже, лежат по ходу нервных стволов. Иногда подкожных опухолей много, в других случаях удается обнаружить не более 1–2 узелков. Скорость роста опухолей различна. Обычно они не изменяются несколько лет, а потом начинают быстро расти. Как правило, опухоли не нарушают функции периферических нервов, но при сильном сдавлении нервного ствола могут вызвать боль, парезы и параличи.

Расположенные по ходу черепно-мозговых нервов невромы могут нарушать их функцию, что нередко сопровождается снижением слуха или зрения и другими симптомами, характерными для нейрофиброматоза-2 (NF2). Ген NF2 локализован на хромосоме 22q12.2. Продукт гена состоит из 587 аминокислот – белок мерлин, который является ингибитором опухолевого роста.

Можно отметить некоторое сходство облика детей, страдающих нейрофиброматозом: голова, как правило, крупная, черты лица грубоватые, несколько акромегалоидные, кисти рук и стопы большие, широкие, шея короткая. Очень часто грудная клетка деформирована – куриная грудь, вдавленная грудина. В более старшем возрасте у мальчиков отмечается некоторая евнухоидность: высокий таз, длинные ноги, задержка появления вторичных половых признаков. Нередко у детей имеются и врожденные пороки развития: вывих тазобедренного сустава, пороки сердца. При опухолях в полости черепа развивается самая различная симптоматика в зависимости от их локализации и темпов роста: деменция (приобретенное слабоумие), эпилепсия, афазия и т.п.

Специфического лечения нет. В ряде случаев опухоли удаляют хирургическим путем. Патогенез заболевания связан с опухолевыми разрастаниями, поэтому стимулирующие препараты детям назначать не рекомендуется. Проводится лечение гидроцефалии.

Фенилкетонурия (ФКУ)

Фенилкетонурия – наследственное заболевание обмена, характеризующееся поражением ЦНС и прогрессирующим, особенно в первые 2–3 года жизни, слабоумием. Фенотипически здоровые родители больного ребенка являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Частота заболевания в Европе в среднем составляет 1:10 000 новорожденных, распространенность носителей гена в популяции 1:50. ФКУ наблюдается примерно у 1% умственно отсталых лиц.

Заболевание обусловлено мутацией гена, контролирующего синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин (рис. 21).

Нарушение этого метаболического пути приводит к резкому повышению содержания фенилаланина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, отмечается дефицит тирозина, что определяет недостаточный синтез катехоламинов, гормона щитовидной железы и меланина, при недостаточном количестве которого наблюдается слабая пигментация кожи и волос. При ФКУ нарушается также обмен триптофана и синтез серотонина, что губительно действует на нормальное функционирование нервной системы. Ген РАН локализован на хромосоме 12q22.

Дети с ФКУ рождаются с полноценным головным мозгом, так как биохимические процессы плода осуществляются за счет соответствующих процессов в организме матери. Возникающие после рождения биохимические нарушения оказывают токсическое воздействие на нервную систему, в результате чего нарушается миелинизация, развитие и рост мозга.

Нарастание интеллектуального дефекта сочетается с отставанием в физическом развитии, часто с признаками умеренной микроцефалии. Характерен внешний вид больных (блондины со светлой кожей и голубыми глазами) и отдельные диспластические признаки (высокое небо, эпикант, деформация ушных раковин).

Рис.21. Схема обмена фенилаланина и тирозина при фенилкетонурии

При этом отмечают следующие неврологические нарушения: мышечную гипертонию, повышение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксию (нарушение равновесия), нарушения черепно–мозговой иннервации. В более редких случаях имеет место мышечная гипотония; судорожный синдром наблюдается у 20–50% больных.

Уровень интеллектуального развития колеблется от нормы до глубокой идиотии. Прогредиентность (развитие психической болезни с нарастанием позитивных и негативных симптомов) динамики слабоумия наиболее выражена в первые 2–3 года жизни. Больные отличаются инертностью, недостаточной целенаправленностью с характерными нарушениями внимания, памяти, недоразвитием гностических функций и пространственных представлений.

Отмечается также выраженное недоразвитие речи и нарушения звукопроизношения. Нарушения речи обычно сопоставимы с глубиной интеллектуального дефекта.

Гомоцистинурия

Гомоцистинурия обусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионинсинтетазы, необходимого для синтеза цистатионина из гомоцистеина и серина (рис.22). Ген локализован на хромосоме 21q22.

Дефект генетически гетерогенен. Существуют две формы, различающиеся по отношению к витамину В₆: пиридоксинзависимая и пиридоксинрезистентная. Описаны случаи заболевания, вызванные дефицитом других ферментов. Частота заболевания среди новорожденных колеблется от 1:80 000 до 1:180 000. Среди умственно-отсталых частота гомоцистинурии достигает 0.3%, а в контингенте умственно отсталых с дефектами зрения – 2.6%.

Клиническая картина полиморфна, но вместе с тем наиболее типичным комплексом симптомов считается сочетание умственной отсталости с дефектами зрения (эктопия хрусталика, катаракта, миопия) и костной системы (удлинение трубчатых костей при укороченном туловище, деформация суставов, деформация стоп, крыловидные лопатки). Внешними, наиболее выраженными признаками являются мягкие светлые волосы, голубые радужки, диспропорциональность телосложения с укорочением туловища и удлинением конечностей в сочетании со многими стигмами (малыми аномалиями развития) дисэмбриогенеза (воронкообразная грудная клетка, остеопороз костей и др.). Поражение соединительной ткани, механизм которого еще не ясен, определяет сходство гомоцистинурии с болезнью Марфана. Существует предположение о патогенетической роли в патогенезе гомоцистинурии дефицита меди.

Метионин + АТФ S–аденозил-метионин S–аденозил-гомоцистеин аденозин серин гомоцистеин цистатионин-синтетаза цистатионин цистеин

Рис.22. Обмен метионина при гомоцистинурии

Нервно–психические нарушения при этом заболевании отмечаются в 75% случаев. Описаны легкие (пограничные) и глубокие формы умственной отсталости с инертностью нервных процессов, недостаточной критичностью, расстройством речи. В ряде случаев отмечены двигательные нарушения в виде параличей и парезов. Нарушения речи включают общее недоразвитие, косноязычие, дизартрию.

Биохимическая диагностика направлена на качественное определение цистина и гомоцистина в моче, а также количественное определение метионина и гомоцистина в плазме на аминокислотном анализаторе. С целью предварительного диагноза определяется активность цистатионинсинтетазы в культуре амниотических клеток. Лечение заключается в диете, бедной метионином. При пиридоксинзависимой форме заболевания эффективна терапия большими дозами витамина В₆.

Галактоземия

Галактоземия обусловлена нарушением обмена галактозы. Ген, контролирующий синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза локализован на хромосоме 9р13. Генная мутация в гене приводит к дефициту фермента и к биохимическому блоку на этапе галактозо-1-фосфат. Биохимический катагенез болезни включает накопление галактозы и галактозо–1–фосфата в разных тканях и в крови. Вторичным эффектом является нарушение использования глюкозы в печени, почках и головном мозге (рис.23).

В выраженных случаях клинические проявления отмечаются уже с первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и признаков интоксикации (гипотрофия, рвота, понос, отказ от кормления), желтухи с увеличением размеров печени, двусторонней врожденной катаракты. Иногда катаракта возникает несколько позже – на 4–7-й неделе жизни.

При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены нерезко, отмечаются либо умственная отсталость, либо катаракта в сочетании с непереносимостью молока. В более тяжелых случаях наблюдается сложный дефект – сочетание умственной отсталости с нарушением зрения (слепота). При рано начатом лечении диетой дети могут развиваться нормально.

Диагностируют галактоземию с использованием комплекса диагностических средств (в настоящее время создана система ее раннего выявления). Для предупреждения тяжелых нервно–психических отклонений разработана безлактозная диета.

лактоза пищевая галактитол галактозо-1-фосфат гексозо-1-фосфат-уридилтрансфераза уридин-дифосфогалактоза уридин-дифосфоглюкоза

Рис.23. Генетические дефекты ферментов, катализирующих превращение галактозы в глюкозу

Синдром Ушера

Распространенность синдрома Ушера среди детей с глубокой глухотой составляет от 3 до 10%. По данным европейского семинара по синдрому Ушера (1997 г.) люди с этим заболевание составляют до 6% всех глухих с рождения и до 50% всех слепоглухих взрослых.

Потеря зрения выявляется обычно в возрасте около 10 лет. Нарушение зрения медленно прогрессирует. Полная слепота может наступить в 50–60 лет. Офтальмологическое обследование обнаруживает типичный медленно прогрессирующий пигментный ретинит. Пигментный ретинит начинается скоплением гранул пигмента на глазном дне, распространяющихся по направлению к периферии. Поля зрения медленно сужаются, и параллельно снижается острота зрения. К другим проявлениям патологии глаз относятся катаракта, глаукома.

Выявляется врожденная нейросенсорная потеря слуха – от умеренной до резко выраженной. У больных отмечается атрофия кортиева органа и эпителия внутреннего и наружного желобка в нижней части базального завитка улитки, дегенеративные изменения в верхнем завитке. Имеется резкая атрофия спирального узла, его периферических и центральных волокон.

Обнаруживаются дефекты вестибулярной системы, которые выражаются в нарушении равновесия при ходьбе. Нарушение равновесия возможно обусловлено нарушениями лабиринта, а не мозжечковой патологией. У больных, кроме основных симптомов, выявляются также психозы, агрессивность, периодические депрессии, у 25% - умственная отсталость.

Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на хромосоме 14q.

Сочетание глухоты с пигментным ретинитом впервые было описано А. Графе в 1858 г., а генетическую природу этого синдрома установил С. Ушер в 1914 г. Выявлено, что один из 100 человек является носителем гена синдрома Ушера. У гетерозигот может наблюдаться отсутствие реакции на вращение, повышение порога темновой адаптации или незначительное снижение зрения.

Своевременное выявление у больных пигментного ретинита и создание адекватных педагогических условий предотвращают стрессовые состояния, связанные у глухого человека с потерей зрения. Методы лечения отсутствуют.

Синдром Мартина – Белла

Интенсивные исследования, предпринятые во многих странах, показали высокую частоту синдрома Мартина – Белла (синдрома ломкой Х–хромосомы), который проявляется умственной отсталостью. По данным зарубежных авторов, его частота среди мальчиков с пониженным интеллектом составляет 1.9–5.9%. Среди мальчиков с выраженной умственной отсталостью этот показатель достигает 6–8%. По данным российских ученых, удельный вес этой формы олигофрении среди умственно отсталых мальчиков еще выше – 8–10%.

Интеллектуальный дефект выявляется не только у лиц мужского пола, но и у 1/3 гетерозиготных носительниц женщин. Гетерозиготность по ломкой Х–хромосоме может является причиной относительно легкого интеллектуального недоразвития у 7% умственно отсталых девочек. Ген локализован на хромосоме Хq27.3.

Масса и длина тела при рождении у пораженных мальчиков обычно нормальные или превышают норму, окружность головы несколько увеличена. Для внешнего вида мальчиков характерно удлиненное лицо, большие оттопыренные уши, высокий лоб, гипоплазия средней части лица и гиперплазия нижней челюсти. Отмечается повышенная частота подслизистых расщелин неба или язычка. Кисти несколько увеличены в размерах, повышены подвижность суставов и растяжимость кожи. Системные изменения, затрагивающие связочный аппарат, хрящ, кожу, костную систему, дают основание предполагать вовлечение в патологический процесс соединительной ткани.

К неврологической симптоматике относится слабо выраженная мышечная гипотония, легкое нарушение координации движений, равномерное оживление сухожильных рефлексов и экстрапирамидные паракинезы в виде стереотипных гримас, атетоидных движений, нахмуривания бровей, зажмуривания глаз. Могут отмечаться эпилептические припадки, у всех больных наблюдается явная недостаточность тонкой моторики.

Среди нарушений поведения многие авторы отмечают синдром двигательной расторможенности, нерезко выраженную аффективную возбудимость, робость, характерные и для других групп умственно отсталых детей.

К наиболее специфичным симптомам при синдроме ломкой Х–хромосомы относятся нарушения речи. Практически у всех больных отмечается несколько ускоренный темп речи, персеверации, характеризующиеся упорным повторением целых фраз или их обрывков, нарушения артикуляции в форме оппозиционных замен и пропусков звуков, запинки, заикание, повышение тембра голоса, подбор нужных слов. У мужчин с синдромом ломкой Х–хромосомы во время разговора может проявляться нервозная манерность в форме закатывания глаз, избегания глазного контакта, поворотов головы и шеи.

Синдром Дюшенна

Синдром Дюшенна (псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна) – одна из самых частых и тяжелых форм наследственной патологии, относящейся к группе нервно-мышечных заболеваний. Болезнь обусловлена мутацией гена дистрофина, кодирующего структурный белок сарколеммы. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный. Ген миодистрофии Дюшена картирован в области Хр21.2 и детально изучен, что позволяет проводить молекулярно-генетическую диагностику.

Основная симптоматика заболевания – прогрессирующее нарастание дистрофических изменений мышц с постепенным обездвиживанием больного. У детей до трехлетнего возраста диагностировать заболевание достаточно сложно. Известно, что эти дети несколько отстают в моторном развитии на первом году жизни, позже, чем в норме, начинают сидеть и ходить. Классическая картина заболевания проявляется у детей 3–5 лет. Одним из первых признаков является нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса на икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живота и др. Наблюдается уплотнение икроножных мышц и постепенное увеличение их объема за счет замещения мышечной ткани соединительной и жировой (псевдогипертрофия). Уже в ранней стадии болезни у детей возникают затруднения при вставании с пола, с корточек. В конечной стадии слабость мышц может распространяться на мышцы лица, шеи, глотки.

В развитой стадии болезни имеются такие характерные симптомы, как «утиная» походка, во многих случаях развивается сгибательная мышечная контрактура бедренных и коленных суставов и суставов верхних конечностей вследствие атрофии мышц. Очень часто страдает сердечная мышца. Выявляются нарушения сердечного ритма, расширение границ сердца, изменения ЭКГ. Острая сердечная недостаточность – наиболее частая причина смерти. Примерно у 50 % детей отмечается снижение интеллекта – от пограничных состояний до выраженной дебильности. Продолжительность жизни больных – 20–35 лет, а к 14–15 годам они обычно обездвижены.

ВОПРОСЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ЗАДАНИЯ

1. Составьте схему классификации наследственных болезней человека.

2. Перечислите основные показатели к проведению пренатальной диагностики.

3. У человека описана аномалия – наличие перепонки между пальцами ног. В браке между женщиной с нормальными пальцами ног и мужчиной, имевшим перепонку, родилось трое детей: дочь нормальная по данному признаку и три сына, обладающие указанной аномалией. Один из сыновей в браке с нормальной женщиной имел шесть дочерей с нормальными пальцами ног и четыре сына с аномалией. Составьте родословную и определите тип наследования данной аномалии и вероятность рождения ребенка с аномалией, если внук жениться на женщине с нормальными пальцами ног.

4. Укажите формулу кариотипа и основные диагностические признаки

   1. при синдроме Эдвардса;

   2. при синдроме Патау;

   3. при синдроме Дауна;

   4. при синдроме «кошачьего крика»

5. Укажите формулу и основные диагностические признаки заболеваний, связанных с аномалиями в половых хромосомах:

1. Синдром Шерешевского-Тернера

2. ХХХ-синдром

3. Синдром Клайнфельтера

4. Синдром дубль Y

6. Составьте цитологические схемы процессов гаметогенеза и оплодотворения, объясняющие механизм возникновения у человека болезни Патау (трисомия 13), Эдвардса (трисомия 18).

7. Приведите примеры и основные диагностические признаки наследственных генных болезней, имеющих разный тип наследования:

1. аутосомно-доминантный;

2. аутосомно-рецессивный;

3. сцепленный с полом.

8. Ребенок родился с фенилкетонурией, но благодаря соответствующей диете развивался нормально. С какими формами изменчивости связаны его болезнь и выздоровление?

9. Мужчина фенотипически здоров, но исследование его кариотипа показало, что хромосома 21 транслоцирована на хромосому 15. Может ли эта мутация отразиться на его потомстве.

10. Ребенок с синдромом Дауна имеет 46 хромосом вместо 47, обычно обнаруживаемых при этом заболевании. Исследование его кариотипа показало, что одна из его хромосом (№ 15) длиннее обычной. У матери больного, а также у бабушки по материнской линии (с нормальной конституцией) обнаружены 45 хромосом с удлиненной хромосомой № 15. Чем можно объяснить наблюдаемое в этой семье явление?

11. Какие из следующих заболеваний не связаны с нарушением мейотического нерасхождения хромосом:

1. Синдром Тернера;

2. Синдром Дауна;

3. Синдром «кошачьего крика»;

4. Синдром Патау.

12. Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей составляет 25%. Определить тип наследования заболевания.

13. Фенилкетонурия наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Какими могут быть дети в семье, где родители гетерозиготны по этому признаку?

14. Галактоземия наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Успехи современной медицины позволяют предупредить развитие болезни и избежать тяжелых последствий нарушения обмена. Какова вероятность рождения больных детей в семье, где один из супругов гомозиготен по гену галактоземии, и развитие болезни у него предотвращено диетой, в второй – гетерозиготен по галактоземии?

15. У человека псевдогипертрофическая миопатия типа Дюшенна приводит больных к смерти в возрасте 10–20 лет и наследуется по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу наследования. Болезнь зарегистрирована только у мальчиков. Чем это объясняется? Почему больные умирают, не оставив потомства, а болезнь не исчезает из популяции?

16. Родители фенотипически здоровы, а сын болен миопатией типа Дюшенна. Определите генотипы родителей.