1.3 .Особенности функционирования иммунной системы при беременности, лактации и менопаузе.

Плод как аллотрансплантат. В иммунологическом аспекте вына­шивание плода с полным набором чужеродных антигенов в течение длительного времени является иммунологическим парадоксом. Дей­ствительно, у млекопитающих срок жизни аллогенных транспланта­тов, несовместимых по сильным антигенам системы HLA (МНС), составляет в среднем 10—15 дней. Однако эмбрион, у которого HLA-антигены появляются уже через 96 ч после оплодотворения (8 клеточных делений), несущий полный набор антигенов отца, не толь­ко не отторгается, но и полноценно развивается в течение нужного времени. Более того, повторные беременности от того же отца не только не индуцируют отторжения плода, но и не влияют на сроки беременности. Иными словами, полностью не работают законы трансплантационного иммунитета.

Хотя причины не отторжения плода остаются до конца не выясненными, есть основание полагать, что решающую роль в предотвращении реакции отторжения играют иммунологические потенции трофобласта и иммунные механизмы, регулирующие взаимоотноше­ния плода и матери. Современная литература, посвященной этому вопросу, позволяет сформулировать ряд механизмов, обеспечивающих производство потомства .

Роль трофобласта заключается в выполнении, во-первых, барьерной функции, нарушение которой (в результате травм) приводит к реакции отторжения и аборту. Вторая особенность трофобласта — это отсутствие на нем свободных для распознавания HLA-антигенов матери и плода. Скорее всего речь идет о феномене специфической блокады этих антигенов с помощью антител матери (третья функция трофобласта). Данное обстоятельство не позволяет иммунной системе развивать реакции отторжения ни со стороны матери, ни со стороны плода , так называемая «реакция трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Это положение подтверждается тем, что бесклеточные субстраты ткани трофобласта обладают способностью подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов in vitro. Эти антитела представляют собой местно синтезируемые в матке и плаценте IgG против HLA-антигенов на клетках эмбриона и лимфоцитах матери. Рассматривается также специфическая роль так называемого отрицательно заряжен­ного мукополисахарида, обладающего способностью маскировать антигены плаценты.

Супрессивные гуморальные и клеточные факторы. Существует достаточно много сообщений о том, что в организме матери все же синтезируется некоторое число антител и сенсибилизированных лимфоцитов против антигенов плода, но они не оказы­вают своего патогенного действия. Однако выдвинуто убедительное предположение, что в основе развития нефропатий при беременно­сти, осложненной поздним токсикозом, лежит нарушение способности материнского организма вырабатывать антитела, блокирующие антигенные маркеры плаценты, которые перекрестно реагируют (об­щие антигенные детерминанты) с антигенными компонентами почечных клубочков и тканей головного мозга.

Таким образом, в норме в организме матери вырабатываются супрессирующие факторы (антитела и «отрицательно заряженный мукополисахарид»), содержание которых нарастает с увеличением срока беременности. Кроме того, в организме матери возрастает более чем в 2 раза активность Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной функцией, что поддерживает специфическое иммунодепрессивное состояние. Большинство Т-супрессоров находится непосредственно в лимфатических узлах, дренирующих матку.

Более того, имеется и второй клеточный механизм иммуносупрессии — макрофагальный, осуществляемый местно расположенными макрофагами с большим числом Fc IgG-рецепторов.

Кроме механизмов, создающихся материнской иммунной системой, в процессе эмбриогенеза начинают синтезироваться (на 12— 16-й неделе) фетальные антигены. Это фетопротеины α (АФП), α₂ , р-протеин и др. Данная группа, включающая примерно 10 антигенов, получила название раково-эмбриональных антигенов, пос­кольку они синтезируются и эмбрионом, и клетками опухолей пече­ни. В том и другом случае синтез этих антигенов оказывает дополнительное иммуносупрессивное действие.

Иммунитет и беременность. Таким образом, в организме матери при нормально протекающей беременности всегда специально созда­ется состояние временного частичного иммунодефицита, непосредственно обеспечивающее вынашивание плода. При этом в иммунном статусе организма матери наблюдается:

• снижение уровня IgG в сыворотке крови, возможно, вслед­ствие переноса IgG через плаценту и временного, на период бере­менности, изменения механизмов регуляции синтеза IgG;

• компенсаторно в ряде случаев может умеренно увеличиваться уровень IgA и IgM;

• значительно угнетается функциональное состояние фагоцитар­ных нейтрофилов крови (особенно хемотаксис и бактерицидность по отношению к грамотрицательной и кокковой флоре), а также синтез активных форм кислорода макрофагами. То есть их кислород зависимая бактерицидность;

• увеличивается число Т-супрессоров, но без значительных из­менений соотношения Т- и В-лимфоцитов. Интересно отметить, что при задержке в матке остатков трофобласта (после выкидышей или патологических родов) наблюдается реверсия соотношения Т- и В-клеток.

Сформировавшийся при беременности иммунный статус (дефицит IgG, угнетение фагоцитоза нейтрофилов и макрофагов, гиперфункция Т-супрессоров) приводит прежде всего к повышенной восприимчивости к вирусной (грипп, гепатит, полиомиелит, краснуха, ветряная оспа) и бактериальной (особенно стрептококковая) инфекции. Несмотря на это, следует помнить, что любые попытки воздействия на иммунную систему беременных могут существенно осложнить беременность или стимулировать выкидыш и, следовательно, нецелесообразны и даже опасны. Исключением является Rh-конфликт при беременности.

Гемолитическая болезнь новорожденных, или Rh-конфликт. Лече­ние этой патологии относится к наиболее ярким достижениям кли­нической иммунологии, и практически проблему Rh-конфликта можно считать решенной.

Суть феномена состоит в том, что гемолиз эритроцитов происходит у Rh⁺ детей, вынашиваемых Rh- матерями. Сенсибилиза­ция у Rh- матерей может развиться в результате родов или абортов, поэтому частота абортов и родов усугубляет тяжесть Rh конфликта и повышает интенсивность гемолиза. Поскольку антигены Rh-системы расположены на поверхности эритроцитов, то повторная беременность протекает при развитии агрессии иммунной системы по отношению эритроцитов плода с их гемолизом (реакции II и III типа по P.Gell и R.Coombs). Этот процесс легко купируется введением aнти-Rh-иммуноглобулина, который образует непатогенные иммунные ком­плексы с антителами против эритроцитов и элиминируется из орга­низма. Такая иммунизация необходима всем Rh-женщинам после первого аборта или сразу после рождения Rh⁺-pe6eнкa.

Если aнти-Rh-aнтителa не вводили профилактически, то не­обходимо их вводить во время беременности. Стандартная доза при однократном введении составляет 300 мкг. До внедрения иммуно­профилактики в широкую практику гемолитической болезни новорож­денных внутриутробная смертность в результате Rh-конфликта состав­ляла, по данным ВОЗ, 5—10%.

Иммунология лактации. Возрастные особенности онтогенеза иммун­ной системы новорожденных определяются как физиологическое иммунодефицитное состояние. В создании пассивного иммунитета в этот период большую роль играет IgG, проникший через плаценту из организма матери. Концентрация IgG у новорожденных в норме значительно превышает показатели у взрослого человека, но при недостатке IgA- и IgM-антител.

В раннем постнатальном периоде основные факторы иммунитета ребенок получает от матери через молозиво и молоко (табл. 19). Кро­ме того, в молоке содержатся лизоцим (мураминидаза), фактор резистентности к стафилококку, лактопероксидаза, лактоферрин, интерфероны, комплемент, иммуноглобулины (IgM и IgG в форме сыворо­точных иммуноглобулинов, a IgA в основном в виде S-IgA, причем в молозиве S-IgA в 15—40 раз больше, чем в молоке!). В молоке высо­кое содержание S-IgA восполняет недостаточность местного иммунитета кишечника ребенка и препятствует развитию инфекций, обуслов­ленных Е. coli, пневмококками, стрептококками, холерным вибрио­ном и вирусом полиомиелита, к которым S-IgA имеет особое срод­ство.

Аллергия к грудному молоку. К сожалению, нередко у детей наблюдается аллергия к молоку матери. Основными антиге­нами (аллергенами) молока являются лактоальбумины, казеин и сы­вороточные альбумины. Аллергия I типа, особенно в сочетании с реакциями II—IV типа, может вызвать серьезные нарушения — ге­моррагии, поносы и даже отек гортани и легкого. Встречаются слу­чаи аллергии к собственному молоку у кормящих матерей. При этом развиваются тяжелые неинфекционные маститы и/или прекра­щается лактация.

Иммунологические аспекты климактерического синдрома.

Развитие менопаузы и климактерический синдром сопровождаются не только гормональными ,но и иммунологическими нарушениями. Развитие климактерического синдрома (КС) и его тяжесть во многом определяются гиперактивностью аутоиммун­ных реакций по отношению к компонентам яичников. В качестве критериев тяжести КС еще в 1988 году акушер-гинеколог Майданник И.Л. предложила использовать величи­ны титров антител против яичников: легкая степень тяжес­ти — от 1:8 до 1:32; средняя степень тяжести — от 1:32 до 1128-тяжелый КС - выше 1:128 . Показатели антител при тяжелом климактерическом синдроме как правило в 8-10 раз выше, чем при легком варианте течения.

Механизмом поддержания аутоагрессии при КС служит снижение функции Т-супрессоров при умеренной активации В-клеток за счет гиперпродукции IgG. Климактерический синдром, осложненный ожирением, сопровожда­ется уменьшением активности фагоцитов.Эти факты привели к успешному использованию для кор­рекции иммунного статуса и самих проявлений КС (наряду с замес­тительной гормональной терапией) тималина, или тактивина, спленина (в сочетании с витаминами Е и С, глютаминовой кис­лотой).

Необходимо помнить, что иммунный статус у больных КС имеет не­которые отличия от такового у лиц старшего возраста (более 70 лет). Первые признаки возрастных дисфункций иммунитета иногда выяв­ляются у лиц обоего пола в возрасте более 50 лет: гиперпродукция IgG- и IgA-антител при снижении уровня S-IgA и аутоантител, сни­жение функции Т-лимфоцитов, но увеличение содержания CD8⁺-T-клеток (цитотоксических клеток). Таким образом, снижается в целом «цензорная» функция иммунитета, что обусловливает повышенную частоту онкологических, аутоиммунных и инфекционных заболеваний у людей старшего возраста. Согласно иммунологической теории ста­рения G.Walford , сформулированной в 1971 году, в течение жизни человека накапливаются соматичес­кие мутации и повышается вероятность изменений аутоантигенов, распознающихся как чужеродные. Это дает начало аутоагрессии, прежде всего по отношению к ДНК и клеткам эндокринных желез.

Существуют еще две проблемы взаимоотношения иммунной и репродуктивной функции организма: бесплодие и предупреждение не­желательной беременности. Хорошо известно, что значительная часть (20—25%) всех случаев бесплодия относится к аутоиммунным фор­мам.

Суть аутоиммунного бесплодия заключается в продукции антител против антигенов сперматозоидов, при этом последние блокируют­ся или погибают. В первом случае сохраняется почти неизменная подвижность сперматозоидов.

У мужчин продукция аутоантител к сперматозоидам (иммунологически изолированная ткань) возможна лишь при травмах или ин­фекциях наружных половых органов. В подобных случаях в несколько раз увеличивается число спермальных антител. Наиболее точным методом диагностики этих нарушений является иммуноферментный анализ (ИФА) и MAR-test. Лечение заключается в санации урогенитальных инфекций, травм или элиминации условий повторения контакта с травматизирующим фактором (в том числе профессиональным). В организме женщин в ряде случаев также могут продуцироваться антиспермальные антитела, иногда даже без влияния каких-либо вос­палительных или травматизирующих процессов (иммунный от­вет на чужеродный антиген). Способ выявления этой формы беспло­дия аналогичен предыдущему, а лечение заключается во временном прекращении непосредственного контакта с партнером при контроле титра антител.

Что касается иммунологических приемов профилактики нежела­тельной беременности, практические результаты исследований сле­дует ожидать в ближайшее время. Способы же иммунодиагностики беременности, начиная с 96 ч после оплодотворения, вполне доступ­ны (специальные диагностикумы для самоконтроля и самодиагноза можно приобрести в аптеках).

1.3. Факторы врожденного иммунитета

Факторы врожденного иммунитета организма включают в себя целый ряд компонентов (таблица 3).

Таблица 3.

Факторы врожденного иммунитета

Барьерные	Клеточные	Гуморальные	Системные
Анатомические и физиологические барьеры	Фагоцитоз NK-клетки	Лизоцим Интерфероны Пропердин Лактоферин Комплемент Белки острой фазы	Ментальная защита Воспаление Ответ острой фазы

1. Физические (анатомические) барьеры. Кожа, слизистые оболочки респираторного и желудочно-кишечного тракта, мерцательный эпителий, секреты слизистых, слезных и потовых желез препятствуют колонизации патогенами.

2. Физиологические барьеры. Этот тип защиты включает температуру тела, кислотность желудочного сока, также препятствующие колонизации.

3. Фагоцитоз – это особый процесс поглощения клеткой крупных макромолекулярных комплексов или корпускулярных структур. Высокопрофессиональными фагоцитами у млекопитающих являются всего два типа клеток – нейтрофилы и моноциты/макрофаги. Цель фагоцитоза – полное биохимическое расщепление до мелких метаболитов содержимого фагосомы при помощи специальных ферментов. Фагоцитоз включает ряд стадий (таблица 4).

Таблица 4.

Стадии фагоцитоза

Стадия	Событие	Факторы фагоцитоза
Хемотаксис	Сближение фагоцита и объекта	Рецепторы хемотаксинов, цитоскелет, лейкотриены
Прилипание	Установление контакта	Соответствующие рецепторы, интегрины
Активация мембраны	Подготовка к погружению	Интегрины, рецепторы, липиды, протеинкиназа С, кальций
Инициация фагоцитоза	Обволакивание объекта	Элементы цитоскелета, кальций, интегрины
Формирование фагосомы	Замыкание мембраны и погружение объекта	Элементы цитоскелета
Формирование фаголизосомы	Слияние фагосом и лизосом	Компоненты мембраны, цитоскелета
Киллинг и переваривание	Гибель объекта фагоцитоза, его переваривание	Продукты кислородного и азотного метаболизма
Выброс продуктов деградации	Выброс содержимого фаголизосомы из клетки	Цитоскелет, мембрана

Фагоцитоз занимает промежуточное место между врожденным и приобретенным иммунитетом, так как итогом фагоцитоза макрофагами является экспрессия антигенной части молекулы возбудителя для последующего развития иммунного ответа («представление антигена»).

3. Естественные киллеры (NK-клетки, от nature killer) представляют собой популяцию лимфоцитов, лишенных признаков Т- и В-лимфоцитов. Их клеточными мембранными маркерами являются молекулы CD16 и CD56. Их участие в функции врожденного иммунитета состоит в способности оказывать прямое цитотоксическое действие на злокачественные и вирусиндуцированные клетки, а также клетки, поглотившие внутриклеточные бактерии.

Существует две субпопуляции NK-клеток: циркулирующие в крови и тканевые (в печени и децидуальной оболочке беременной матки). Они различаются мембранным фенотипом и функциональными обязанностями в организме.

“Кровяные” NK-клетки имеют фенотип CD56+(мало)/CD16+ и несут рецептор для Fc-фрагмента IgG. Благодаря наличию этого рецептора “кровяные” NK распознают инфицированные вирусами клетки, на поверхность которых сели антитела класса IgG против вирусных антигенов, и развивают в отношении этих клеток антителзависимую клеточную цитотоксичность. Собственно механизм убийства инфицированной клетки такой же, как у ЦТЛ - выделение перфорина в месте контакта с мембраной клетки-мишени, через поры которой впрыскиваются гранзимы, обеспечивающие развитие апоптоза.

NK-клетки тканевых популяций имеют другой мембранный фенотип CD56+/CD16-. Возможно, что их главная физиологическая функция – киллерная в отношении активированных лимфоцитов. В печени эти NK-клетки убивают лимфоциты, принесенные из кишечника в кровь и активированные против пищевых антигенов.

5. Гуморальные факторы секретов - лизоцим, интерфероны, пропердин, лактоферин. Лизоцим – гидролитический фермент секретов слизи – способен разрушать пептидогликаны клеточных стенок бактерий. Интерфероны – группа белков, продуцируемых вирусинфицированными или активированными клетками. Среди прочих иммунорегуляторных функций интерфероны способны прямо подавлять размножение вирусов. Пропердин – один из компонентов комплемента, обладающий цитолитическим действием на бактерии. Лактоферрин – фактор секретов, связывающий железо, необходимое для пролиферации бактерий.

6. Комплемент (to complement – дополнить) – это сложный белковый комплекс, состоящий из более 25 сывороточных белков и нескольких белков клеточных мембран. Основные компоненты комплемента получили обозначение от С1 до С9, остальные выполняют регуляторные функции (таблица 3). Компоненты комплемента синтезируются преимущественно макрофагами и гепатоцитами.

Подобно белкам свертывания крови комплемент активируется за счет каскадного процесса, когда продукт предыдущей реакции выполняет роль катализатора следующей.

Активация системы комплемента в основном осуществляется тремя путями: при помощи иммунных комплексов (классический путь) или без участия антител (альтернативный путь, лектиновый путь).

Классический путь активации инициируется комплексами антиген-антитело. На молекулах IgM , IgG3, IgG1 есть специальные реакционно-способные участки, которые после формирования комплекса антиген-антитело способны связывать компонент С1 комплемента, а именно субкомпонент С1q. Реакция связывания С1q с антителами происходит только на поверхности микробных клеток.

Альтернативный путь активации инициируется клетками микроорганизмов. В сыворотке крови всегда имеется небольшой, но значимый уровень спонтанного расщепления С3 белка на C3a и C3b. Последний способен ковалентно связываться с поверхностными молекулами не всех, но некоторых микроорганизмов. Для него же есть рецепторы на фагоцитах. Кроме того, С3b, связанный с поверхностью микробных клеток, активирует другие компоненты системы комплемента. Так расщепляется С5 до С5а и С5b. С5а и С3а являются медиаторами воспалительной реакции и являются анафилотоксинами. Для них существуют рецепторы на тучных клетках (выброс содержимого гранул), на гладких мышцах (сокращение), они повышают активность, адгезию и экстравазацию фагоцитов. С С5b начинается реакция расщепления С5 -С9, завершающаяся формированием мембраноатакующего комплекса (МАК), с последующей перфорацией и лизисом микробной клетки.

Два пути действуют одновременно, потенцируя друг друга.

Лектиновый путь активации начинается со связывания с углеводами поверхностных структур микробных клеток МСЛ, что катализирует активное расщепление С4. Дальнейшие реакции лектинового пути активации полностью тождественны классическому пути активации.

Таблица 5.