Примеры врожденных иммунодефицитов у взрослых

Начало в детстве, продолжение в зрелом возрасте	Отсроченное проявление болезни, типичной для детского возраста	Начало обычно в зрелом возрасте
-общая вариабельная иммунологическая недостаточность -дефицит IgA - дефицит субклассов IgG -дефицит комплемента -сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия -Хроническая гранулематозная болезнь -синдром Висконта-Олдридча -атаксия – телеангиоэктазия -недостаточность адгезии лейкоцитов	-дефицит аденозиндезамингазы -синдром Висконта-Олдридча -сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия -Хроническая гранулематозная болезнь	-Общая вариабельная иммунологическая недостаточность -дефицит IgA - дефицит субклассов IgG -дефицит С1q ингибитора комплемента (наследственный ангионевротический отек)

К скрининговым лабораторным тестам относится определение:

• Абсолютного количества лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и

тромбоцитов

• Сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM

• Гемолитической активности комплемента CH50

• Гиперчувствительности замедленного типа (кожные тесты)

С помощью скрининг-тестов можно выявить следующие виды ПИД:

Х-сцепленную агаммаглобулинемию

Общую вариабельную иммунологическую недостаточность (ОВИН)

Гипер-IgM-синдром

Селективный дефицит IgA

Тяжелый комбинированный иммунодефицит

Синдром Вискотта-Олдрича

Дефициты в системе комплемента

Применение панели скрининговых лабораторных тестов возможно практически в любой областной или городской больнице, где имеется клинико-диагностическая лаборатория. Однако углубленный анализ можно провести лишь в специализированном лечебно-профилактическом учреждении, имеющем современную лабораторию клинической иммунологии. У больного с подозрением на ПИД следует детально исследовать функциональную активность фагоцитов, Т- и В-систем иммунитета. Более подробно методические подходы к оценке иммунитета будут описаны в соответствующем разделе.

В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов иммунной системы, и, вероятно, их число по мере совершенствования методов молекулярной иммунодиагностики будет расти. ПИД — это относительно редкие заболевания: их частота составляет в среднем 1/25000-1/100000. Исключением является селективный IgA-дефицит, встречающийся с частотой 1/500-1/700. Изучение ПИД представляет большой интерес для теоретической и прикладной иммунологии. Анализ молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе этих дефектов, дает возможность выявлять принципиально новые механизмы функционирования иммунной системы и, следовательно, разрабатывать новые подходы к иммунодиагностике и иммунотерапии заболеваний, связанных с нарушениями иммунной системы.

1.2. Вторичная иммунологическая недостаточность (ВИН)

Вторичная иммунологическая недостаточность ( ВИН) представляет собой синдром, с которым чаще всего встречаются в своей работе практикующие врачи любой специальности. Под ВИН понимают такие нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и, как принято считать, не являются результатом какого-то генетического дефекта. Среди ВИН условно можно выделить три формы: приобретенную, индуцированную и спонтанную. Важно помнить, что ВИН не является самостоятельным заболеванием и выносится в медицинские документы в раздел «диагноз» только после основного заболевания. Единственным исключением из этого правила и примером первой формы ВИН является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), развивающегося в результате поражения лимфоидной ткани человека соответствующим вирусом ВИЧ. Индуцированные ВИН — это такие состояния, возникновение которых связано с какой-то конкретной причиной: рентгеновское облучение, кортикостероиды, цитостатики, травмы и хирургические операции, а также нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания почек и печени, злокачественные процессы и т. д.). Индуцированные формы ВИН, как правило, являются транзиторными, и при устранении вызвавшей причины в большинстве случаев происходит полное восстановление иммунитета. В отличие от индуцированной, спонтанная форма ВИН характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунологической реактивности. Так же как и при ПИД, эта форма иммунодефицита проявляется в виде хронических, рецидивирующих, инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата и околоносовых придаточных пазух, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, глаз, кожи и мягких тканей. Инфекции , как и при ПИД, как правило вызываются оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами, грибковой флорой и часто с наличием множественной устойчивости к антибиотикам.

В возникновении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, а также гнойно-септических осложнений с различной локализацией особую роль играет вторичная иммунологическая недостаточность (ВИН), свидетельствующая об истощении ресурсов иммунной системы которые развиваются под действием самых разнообразных факторов, действующих на первоначально неизмененную иммунную систему.

К факторам, обусловливающим иммунную недостаточность, относится пожилой возраст, наличие таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет, уремия, заболевания печени (хронический гепатит, цирроз). Большое значение имеет предшествующее операции или в послеоперационном периоде неполноценное питание, обладающее мощным иммунодепрессивным действием. В первую очередь это касается недостатка белков, витаминов и микроэлементов, а также проживание в регионах с повышенным радиационным фоном . Несмотря на уменьшение операционной травматизации тканей больного в современной хирургии, щадящий режим фармакологической защиты, оперативное вмешательство приводит нарушению или усугублению имеющихся у хирургических больных нарушений иммунной защиты. В результате чего, вторичные иммунодефициты часто становятся причиной септических осложнений в послеоперационном периоде .

Таблица 3. Клинико-иммунологические проявления вторичных ИД

Состояние, сопровождаемое ИД	Факторы и механизмы, обуславливающие ИД	Иммунологические отклонения	Преимущественный тип ИД
Вирусные инфекции	Цитопатогенный эффект вирусов, токсическое действие их продуктов	Нарушение активности макрофагов и Т-клеток, гибель пораженных Т-, индукция супрессии	Клеточный
СПИД	Цитопатогенное влияние ВИЧ на CD4+	Гибель CD4+, нарушение их функции	Клеточный
Микобактериальные инфекции	Поражение клеток микробами и токсинами	Анергия и гибель Т-клеток	Клеточный
Протозойные инфекци	Цитопатогенное влияние на лимфоциты, токсическое действие продуктов	Поражение Т-лимфоцитов и макрофагов	Клеточный
ХНЗЛ	Действие факторов воспаления, токсинов	Усиление супрессорных механизмов, поликлональная активация	Комбинированный, гл. обр. гуморальный
Ожоговая болезнь	Токсические факторы, аутоантитела	Подавление фагоцитоза, функций Т-, дефицит CD4+, активация В-.	Клеточный, аутоиммунизация
Уремия	Токсические метаболиты, ацидоз	Лимфопения, блокада клеток, супрессия.	Клеточный
Голодание	Дефицит белков, энергии	Лимфопения	Тотальный, гл.обр. клеточный
Дефицит микроэлементов	Нарушение сигнальных путей, активности белков	Дефицит Zn – дефект развития Т-, активности Т-, NK- и нейтрофилов. Дефицит Cu – дефект нейтрофилов, гипофункция Т-.	Комбинированный , гл. обр. клеточный.
Опухоли	Токсические, иммуносупрессивные факторы	Гипофункция Т-, активация супрессоров, гибель эффекторов, блокирующие эффекты передачи сигналов и связывание рецепторов продуктами опухолевых клеток	Клеточный, дисбаланс клеточных популяций.
Хирургические операции	Стресс, анестетики, метаболиты, кровотечение, послеоперационная терапия	Лимфопения, гипофункция клеток	Комбинированный
Химиотерапия	Цитотоксические агенты, индукторы апоптоза	Гибель и нарушение развития клеток, особенно лимфоцитов	Комбинированный, различный
Облучение	Апоптоз, некроз лим-фоцитов, нару-шение лимфо-и миелопоэза	Гибель, нарушение развития и функций клеток, особенно лимфоцитов	Тотальный, в поздние сроки – клеточный.
Интенсивное стрессорное воздействие, часто повторяющиеся стрессы, стресс+болезнь	↑ выработка АКТГ, ↑ продукция стероидных гормонов и катехол-аминов	Подавление функции макрофагов (↑ в/кл цАМФ), особенно лимфоцитов с фенотипом CD4+CD8+ кортикальных тимоцитов не экспрессирующих протонкоген Bcl-2, а значит, не защищены от апоптоза под влиянием ГКС (кортизол-чувствительными)	Т-клеточный и в меньшей степени гуморальный ИД. Стресс на фоне болезни – ко-фактор формирования ВИД, а часто повторяющиеся стрессы, эффект которых накапливается во времени → старение иммунной системы
Экологические проблемы: дефицит природных факторов, неблагоприятные климатические условия, ↑или ↓ микроэлементов, повышенный естественный фон радиации, загрязнение окр. среды радионуклеидами, испол. В быту и технике источников неионизирующего облуч.	- Экологическая иммунология - В конце 80-х годов по инициативе академика Р.В. Петрова была создана «Программа иммуноэкологического обследования населения России», которая реализуется в полном масштабе и по единому плану, участвуют регионарные иммунологические центры и мед. учреждения, а координирует Институт Иммунологии МЗ РФ. Цель: проведение массовых иммунологических обследований в местах экологического неблагополучия, а также изучение регионарных иммунологических особенностей у здоровых людей.

Особое клиническое значение развитие ВИН имеет в области хирургии и онкологии. Состояние иммунного статуса у хирургических и онкологических больных принципиально влияет на результаты лечения, а в ряде случаев может привести к летальному исходу.

Вторичная иммунологическая недостаточность в хирургии

По характеру послеопреационных инфекционно-воспалительных осложнений хирурги и иммунологи предлагают классификацию факторов риска: «Система клинико-иммунологического прогнозирования инфекционно-воспалительных осложнений в плановой хирургии» :

1.прямые симптомы возможного ВИН

2.экзогенные иммунодепрессирующие воздействия

3.нарушения нейрогуморальной регуляции иммунного ответа

4.нарушения питания

5.нарушение обмена веществ

6.патологические потери белка

7.хронические инфекции и их симптомы

8.паразитарные заболевания

9.злокачественные опухоли

10. аутоиммунные заболевания и аллергозы

Уже с первых часов послеоперационного периода со стороны клеточно-опосредованного иммунитета выявляются снижение уровня комплемента, нарушение фагоцитарной активности нейтрофилов, фагоцитарного числа и страдает функция как клеточного, так и гуморального иммунитета: снижение процентного содержания Т-лимфоцитов (СД3+ клеток), а также их субпопуляций Т-хелперов/индукторов (СД4+клеток), Т-цитотоксических лимфоцитов (СД8+ клеток), снижение или увеличение В-лимфоцитов.

Продолжительность послеоперационного иммунного дисбаланса, как правило, сохраняется от 2-3 дней до 1 месяца (скрытая иммунологическая недостаточность).Чаще всего именно в это время развивается послеоперационные гнойно-воспалительные осложнения. Несмотря на усиление асептических мероприятий, на основании статистических данных, снизить такого рода осложнений не удается без применения иммуномодулирующих приемов.

В последнее 20 лет хирургические инфекции демонстрируют значительную трансформацию микрофлоры. Особую клиническую значимость имеют микробные ассоциаты, содержащие, помимо традиционной флоры, внутриклеточных микроорганизмов с условно-патогенными или атипичными свойствами, которые определяют высокую частоту прогрессирования воспалительного процесса, с риском возникновения хронических, тяжелых и трудно-поддающихся лечению гнойно-септических осложнений.

Предоперационный стресс

Уже сам факт необходимости проведения хирургического вмешательства, является сильным эмоциональным стрессом для пациента. Стрессовая реакция включает в себя комплекс многообразных метаболических нарушений. Основными , из них являются эндокринные изменения, которые воздействуют на иммунитет через активацию симпато-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, освобождение антидиуретического гормона и нарушение утилизации глюкозы. Одним из первых феноменов, выявленных при изучении развития стрессорных реакций, было увеличение выработки АКТГ, а затем и секреции надпочечниками стероидных гормонов и, как следствие этого, подавление деятельности лимфоидных органов, вплоть до их инволюции. Данная реакция представляет собой стереотипное соматическое выражение мобилизации защитных сил организма. При воздействии стресса умеренной интенсивности происходит перераспределение Т- и В-лимфоцитов с усиленной эмиграцией Т-лимфоцитов в костный мозг с формированием лимфопении в периферической крови, преимущественно за счет Т-лимфоцитов. При стрессовых воздействиях концентрация кортикостероидов может достигать величин, вызывающих резкую стимуляцию апоптоза лимфоцитов и регуляторных клеток с супрессорной активностью (CD4+CD25+FoxP3+) и значительную лимфопению, причем как Т-лимфоцитов, так и В-клеток. При этом отмечается развитие нарушений соотношения различных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,ИЛ10 ,ФНО и др. В результате этих событий снижается синтез антител и фагоцитарная активность нейтрофилов.

Адекватная премедикация, предупреждая предоперационный стресс, вызывает минимальные сдвиги в иммунном гомеостазе и обеспечивает сохранность иммунных реакций. Однако, широко распространенная, так называемая "стандартная пре­медикация" наркотическим анальгетиками, холинолитиками, антигистаминными препаратами, недостаточно блокирует предоперационные стрессовые реакции и может оказывать повреждающее действие на иммунный ответ. В частности, это касается барбитуратов длительного действия, производных фенотиазина и фенциклидина. Особо отмечаются иммуносупрессив­ные свойства фенобарбитала. Уже после однократного приема фенобарбитала оральной дозы снижается функциональное состояние Т-лимфоцитов в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Более надежную защиту обеспечивает сочетание этих препаратов с седуксеном , тем более, что его терапевтические концентрации не изменяют вели­чину РБТЛ на митогены in vitro и даже увеличивают активность естественных клеток-киллеров .

Иммунологические нарушения при хирургических операциях

Хирургическая агрессия, представляющая собой мощное повреждающее воздействие на организм, по законам стресса и адаптации, сформулированными Г.Селье применительно к дей­ствию особо сильных (стрессовых) раздражителей, приводит к развитию в организме сложных, многообразных адаптационных сдвигов гомеостаза. В ответ на поступление в ЦНС мощного ноцицептивного потока вступают в действие механизмы формирования боли, как психофизиологического акта, предуп­реждающего организм об опасности и включающего в себя ощуще­ние и реакции на боль: моторные, вегетативные, эмоциональ­ные, поведенческие, гуморальные. Одновременно включаются адаптивные, гомеостатические механизмы антистрессовой само­регуляции, так называемые эндогенные анальгетические систе­мы.

По материалам ВОЗ, к факторам стресса относят и травмы, и хирургические операции, которые являются стрессом для организма, приводящим к транзиторному снижению его иммунореактивности. Определяющая роль в возникновении и/или усугублении предшествующей иммунологической недостаточности отводится хирургическому вмешательству, операционному воздействию, травме, которые приводят к иммунодефициту.

Операцион­ный стресс, в своем развитии проходит несколько последова­тельных стадий, что позволяет представить его в виде многос­тупенчатого процесса: афферентная импульсация, возбуждение вегетативных подкорковых центров и коры головного мозга, ак­тивация симпатико-адреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, стрессовая перестройка кровообращения и как следствие ее, развитие метаболического ацидоза, кислородного долга.

Практически при всех хирургических вмешательствах страдают все основные компоненты иммунитета:

- Т-лимфоциты;

- фагоцитарные клетки;

- содержание и соотношение антител;

- система цитокинов.

Наиболее ярким событием первых суток после операции является уменьшение в крови содержания общего числа Т-лимфоцитов (CD3+). Важно отметить, что соотношение CD3+CD4+ и CD3+CD8+ субпопуляций Т-клеток чаще всего не изменяется. Сходные данные получены и в эксперименте, и в клинике. При этом в ряде случаев при операциях у онкологических пациентов наблюдалось, напротив, увеличение числа Т-лимфоцитов, например при нефроуретроэктомии . И все же у неонкологических больных уже в первые сутки после операции, как правило, уменьшается число Т-лимфоцитов с одновременным снижением и их функциональной активности в ГЗТ-тесте. Это состояние сохраняется до 9-14 дней. При этом лимфоциты теряют способность к пролиферации и синтезу ряда цитокинов . Наибольшее значение имеет снижение содержания ИЛ-2 ,что связано как со снижением его синтеза СD4+-Т-лимфоцитами, так и с появлением в сыворотке растворимого рецептора для ИЛ-2 (ИЛ-2Р), который является ингибитором ИЛ-2. Пик концентрации ИЛ-2Р в сыворотке крови наблюдается на 3 сутки после операции. Длительность этого дефекта и степень его выраженности зависят от характера вмешательства и переливания крови.

В механизмах послеоперационной иммуносупрессии выделяют нарушение клеточного им­мунитета - снижение Т-хелперов и подавление их функций, ак­тивизация Т-супрессоров; угнетение синтеза антител, нарушение функции макрофагов и гранулоцитов; уменьшение чис­ла нейтрофилов с рецепторами для Fc фрагмента иммуноглобулинов; резкое снижение способ­ности к продукции ИЛ-2; подавление функции естественных кил­леров. При этом имеет место лимфопения, депрессия системы Т-клеток (главным образом за счет CD4 лимфоцитов хелперов), подавле­ние кожных реакций ГЗТ, снижение активности гуморального фактора тимуса. Показано, что спленэктомия способствует развитию инфекции, в первую очередь, бактериемии и сепсису вследствие утраты спленэктомированными больными способности к клиренсу бактерий, нарушению синтеза иммуноглобулинов, механизмов активации комплемента, снижению активности естественных киллеров и реакции на митогены.

Изменения в системе фагоцитарных клеток носят как качественный, так и количественный характер. При этом наиболее характерно снижение содержания нейтрофилов и моноцитов. Функциональные дефекты фагоцитарной активности нейтрофилов в послеоперационном периоде в основном связаны с угнетением бактерицидных систем фагоцитов и, прежде всего, механизмов кислородзависимой бактерицидности. Важно отметить, что наибольшее нарушение функции фагоцитарных клеток наблюдается в непосредственной близости от того органа, на котором проводится операция. Описано также влияние наблюдаемого в результате оперативного вмешательства увеличения концентрации глюкозы в сыворотке крови на функцию фагоцитов, аналогичное таковому при сахарном диабете. Однако, наибольшие последствия имеют нарушения экспрессии HLA-DR и HLA-DQ антигенов на макрофагах, что нарушает процесс представления антигенов. Последний дефект отражается на способности индуцировать специфический антиинфекционный иммунитет, создает условия для аутоиммунных проявлений воспаления.

В послеоперационном периоде достаточно часто встречаются различные нарушения соотношения основных классов иммуноглобулинов, а в ряде случаев -содружественное снижение всех классов иммуноглобулинов (IgA, IgM и IgG). Описано также появление в сыворотке крови больных в послеоперационном периоде особого кислого белка, подавляющего иммунитет, в частности наиболее авидный класс IgG .

Как правило, пик иммунологических нарушений практически по всем параметрам наблюдается со 2-го дня после операции и длится от 7 до 28 дней. В настоящее время становятся ясными некоторые основные иммунологические механизмы развития иммунных нарушений после оперативного вмешательства. Прежде всего, следует отметить нарушение соотношения цитокинов, синтезируемых соответственно макрофагами (ФНО -α , ИЛ-1) и CD4+ лимфоцитами (ИЛ-2). При этом две субпопуляции хелперов Тh-1 и Тh-2 контролируют посредством цитокинов соответственно клеточный (ИФ -γ, ФНО - α, ФНО, ИЛ-2) и гуморальный (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и др.) иммунитет (22). Цитокины Тh-1 ингибируют Тh-2, и наоборот, что является проявлением саморегуляции иммунной системы. Нарушения в этой системе лежат в основе многих проблем послеоперационного периода. Так, при развитии сепсиса и перитонита хорошо известны две фазы функционального состояния фагоцитов (моноциты, макрофаги, нейтрофилы): первая - фаза гиперактивации, совпадающая с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО - α, ИЛ-1, ИФ - γ), и вторая резкое снижение фагоцитарной активности этих клеток и Т-лимфоцитов, называемое "иммунологическим параличом". Важно подчеркнуть, что экспериментальные и клинические исследования по дифференцированному подходу к коррекции иммунитета в эти два периода, то есть подавление в первой и стимуляция во второй, позволили значительно снизить показатели летальности при сепсисе.

Роль операционной кровопотери в развитии ВИН

При острой массивной интраоперационной кровопотере развивается значительная иммунологическая перестройка в организме. Определяющим моментом в нарушении иммунологической реактивности является взаимосвязь между объемом кровопотери и степенью угнетения функциональной активности Т-лимфоцитов. Снижается функциональная активность фагоцитов , а также их способность к презентации антигенов. Последнее обстоятельство само по себе может привести к ослаблению противоинфекционной и противоопухолевой защиты, а также способствовать развитию аутоагрессии. Следствием этого дефекта является нарушение синтеза цитокинов, а эти изменения сопровождаются угнетением Т- и В-клеточного звена иммунитета.