5.4 Производные и аналоги кортизона
Синтез и изучение аналогов и производных кортизона привел к ряду интересных соединений, получивших применение в медицине. К ним относится гидрокортизон (I), преднизон (II), преднизолон (III) и др.:
Гидрокортизон (I) оказался несколько более активным, чем кортизон; 2/3 его дозы соответствуют примерно 1 дозе кортизона. Преднизон (II) активнее кортизона в 3—5 раз, а преднизолон (III) по действию близок к преднизону. При замене пятичленного кольца (D) кортизона на шестичленное активность уменьшается на 30—60%. Пониженную активность обнаруживает и 19-норкортизон, строения:
При введении а-метильной группы в положение 16 активность возрастает примерно на 50% (Хогг); аналогично 2-метилкортизон в несколько раз активнее кортизона. 2-Метилгидрокортизон в 10 раз выше активности гидрокортизона.
Введение галогена в кортизон или гидрокортизон повышает их физиологическое действие (Хогг, Фрид и Сабо); 9-фторпреднизолон по Хоггу в 50 раз активнее преднизолона. Введение фтора в другие положени я молекулы гидрокортизона резко усиливает их действие. Еще более активен ацетат 6α,9α-дифтор-16α-метилпреднизолона, который в 700 раз активнее гидрокортизона.
Кортизон и его аналоги широко применяют при лечении ревматоидных артритов. Больные, прикованные к постели, приобретают способность двигаться; острые боли исчезают, но терапия кортизоном, однако, не уничтожает причину заболевания, и боли иногда возникают вскоре после прекращения приема кортизона или кортизоноподобных препаратов. При длительном их применении возникает остеопороз.
5.5 Гидрокортизон
Нydrocortisonum. Гидрокортизон. 17-оксикортикостерон. 4-прегнен-11β,17α,21-триол-3,20-дион. С21Н30О4. М = 346,24.
Синонимы: Cortisol, Cortril, Hydrocortal и др.
По химическому строению гидрокортизон отличается от кортизона наличием при С11-гидроксильной группы (вместо карбонильной). Получают биохимическим путем, полусинтезом из кортизона или чисто химическим путем.
Биохимическим путем получают окислением вещества S Рейхштейна с помощью Curvularia lanata с 40%-ным выходом (1955) или из прогестерона (1954).
Полусинтетическим путем получен различными методами.
Хорошие выходы достигнуты при взаимодействии кортизона (I) с этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфокислоты; образующийся 3,20-бисэтиленкеталь (II) восстанавливают LiА1Н4 до вторичной спиртовой группы при С11, после чего обе этиленгликолевые группы гидролитически распадаются и ацетилированием получают вещество S (III):
Новые полусинтетические методы описаны Оливето с сотрудниками (1953—1956), которые исходили из прегнан-11β,17α-диол-3,20-диона, дезоксихолевой кислоты или из прегнан-3α,11β,17α-триол-20-она. Из последнего получен гидрокортизон-11-формиат-21-ацетат, который после гид- 'ролиза обеих эфирных групп привел к желаемым результатам.
17-Гидрокортизон — белый кристаллический порошок, т. пл. 217— 220°, мало растворим в воде. Применяют для тех же целей, что и кортизон. Растворы готовят на изотоническом растворе натрия хлорида или на 5—10%-ном растворе глюкозы из расчета 0,2 мг гидрокортизона в 1 мл.
Гидрокортизон-ацетат — белый кристаллический порошок, т. пл. 223—225°, не растворим в воде. Получают ацетилированием гидрокортизона. При кислотном или щелочном гидролизе образуется наряду с гидрокортизоном уксусная кислота.
При внутримышечном введении в виде суспензии оказывает такое же действие, как кортизон-ацетат. При местном применении оказывает противовоспалительное действие. Применяют также в виде 1—2,5 %-ной мази при аллергических дерматозах; в глазной практике применяют 0,2— 0,5%-ную суспензию (по 1—2 капли каждые 2—4 ч) или мазь (3—4 раза в день) при лечении кератитов, конъюнктивитов, иритов.