5.6 Альдостерон
Аldostеronuм. Альдостерон. 11β,21-диокси-Δ4-прегнен-3,20-дион-18-аль. С20Н29О5. М = 349,23.
Впервые выделен из желез надпочечников в 1953 г. Симпсоном с сотрудниками (Швейцария). Частичный синтез из лактона кортикостеронкислоты (I) осуществлен Эувом с сотрудниками в 1955 г. Лактон этот превращен в 3,20-бис-этиленкеталь (II), восстановлен литий-алюминий-гидридом до циклополуацеталя (III) и освобожден кислым гидролизом от этиленгликольных остатков:
Шмидлин с сотрудниками (1955) осуществили частичный синтез альдостерона, исходя из диолэтиленкеталя (IV) Саретта окислением его до оксикетона (V). С помощью диэтилкарбоната ими получен кетоэфир (VI), алкилированием которого СН3J и восстановлением продукта натрий-бор-гидридом, а также циклизацией после щелочного гидролиза получен лактон (VII). Окислением хромовым ангидридом в пиридине кетогруппа регенерирована в положении I и реакцией с этоксиэтинилмагнийбромидом получен ацетиленовый карбинол (VIII). При последующем гидроксилировании в присутствии четырехокнси осмия и селективном восстановлении тройной связи в присутствии палладия была введена диольная группировка (IX). Окислением йодной кислотой получено производное ацетона (X), которое с помощью трехбромистого фосфора или тионилхлорида превращено в непредельный альдегид (XI).
При гидрировании с палладием получен изомер (XII), который действием бензойной кислоты и триэтиламина, в кипящем ксилоле, циклизован с образованием производного Δ5,16-прегнадиена (XIII). При дальнейшем гидрировании с палладием была удалена Δ16-двойная связь и полученный кетон (XIV) сконденсирован с диметилоксалатом до глиоксалата (XV). Йодированием и последующим метанолизом получен йодкетон (XVI), из которого ацетатом калия в ацетоне и последующим кислым гидролизом уксусной кислотой получен лактон 21-ацетата рацемической кетостерон-18-кислоты (XVII). При дезацетилировании хлорной кислотой образующийся оксикетон (XVIII) был переведен в 3,20-бис-этиленкеталь (XIX). Восстановлением литийалюминийгидридом получен 3,20-бис-этиленкеталь альдостерона (IV) и кислым гидролизом — рацемический альдостерон:
С помощью микробиологического 21-гидроксилирования удалось этот синтез существенно укоротить и получить оптически активный (+) альдостерон (Витер с сотрудниками, 1956). Так, кислым гидролизом рацемического этиленкеталя (XIV) прогестероновое производное (XX) с помощью микроорганизма Ophiobolus herpotrichus гидроксилировано в позиции 21, причем реагировал только один из обоих антиподов, в результате чего получен чистый лактон (+) кортикостерон-18-кислоты (XVIII). Затем через оптически активный промежуточный продукт (XIX) и (IV) он переведен в (+) альдостерон.
Альдостерон — бесцветные кристаллы, т. пл. 164—169 (гидрат плавится при 105—112°, причем плав вновь затвердевает и вторично плавится при 155—165°.
Альдостерон приблизительно в 100 раз активнее дезоксикортикостерона и известных минералкортикоидов. При адиссоновой болезни он действует в дозах в 20—30 раз меньших, чем дезоксикортикостерон. 21-Моноацетат альдостерона в 1,25 раза и диацетат в 136 раз менее активен, чем альдостерон (Симпсон с сотрудниками, 1953—1955).