1. 3. Структурно-функціональні зміни олігодендроглії за ішемічного стану головного мозку

1. 3. 1. Типи ішемії

Незалежно від причини ішемічного ушкодження клітин результатом є виникнення осередку фокальної (точкової) ішемії – ішемічного інсульту чи прогресуючої дисфункції певного органу – інфаркту міокарду серця чи головного мозку. Хронічна ішемія формується при тривалій недостатності кровообігу тканини внаслідок ушкодження клітин [31].

Ішемія мозку буває глобальною чи осередковою (локальною). У свою чергу, глобальна ішемія може бути незворотною, наростаючою й транзиторною (перехідною). Так, глобальна та незворотня ішемія мозку характерні для передлетального стану. Глобальная наростаюча ішемія спостерігається за умов агонії. У результаті глобальної ішемії у мозковій тканині розвиваются аутолітичні процеси [32].

Виділяють також транзиторні (перехідні) порушення мозкового кровообігу, прояви яких лежать в основі передінсультних станів і виникають раптово. До них відносять: сильний головний біль, запаморочення, порушення зору (при цьому втрачається половина зорового поля чи може має місце повна втрата зору), розлади другої сигнальної системи (мовлення), порушення орієнтувальних рефлексів, зниження пам'яті тощо [33].

Основним етіологічним фактором розвитком хронічної ішемії мозку є поєднання артеріальної гіпертензії з атеросклеротичним ураженням церебральних судин. За умов атеросклерозу холестеринові бляшки трансформуються в тромби. Останні – облітеруючий фактор для судин. При відриві частини бляшки спостерігається оклюзія судини, що, у свою чергу, призводить до ішемізації певної ділянки мозку з наступним формуванням патологічного осередку загиблих внаслідок острої гіпоксії клітин [34].

У результаті повільного прогресування хронічної ішемії формуються зони ураження дрібних артерій та/або великих артеріальних стовбурів. При ураженні артеріол розвивається осередкове чи дифузне пошкодження тканини мозку у вигляді мікроінфарктів. Патологічні зміни великих артерій – причина територіальних (генералізованих) мозкових інфарктів [35].

1. 3. 2. Вплив гіпоксіє-індукованого фактору на стан мієліну

Як було зазначено вище, мієлінові мембрани – обов'язкова складова нервової тканини, ключовою функцією яких є інтеграція передачі нервового збудження. По-перше, так досягається сальтаторна (прискорена) трансдукція сигналу від нейрону до виконавчої (ефекторної) клітини (нейро-ефекторна комунікація). По-друге, завдяки наявності специфічних гідрофобних білків мієлінова оболонка стабілізує аксони, регулюючи поширення потенціалу дії за колатеральним (аксон одного нейрону → колатеральний (лінкерний) відросток → аксон другого нейрону) та ортодромним (дендрит → сома нейрону → аксон → клітина-ефектор) механізмами.

За умов фокальної ішемії, коли тільки формується осередок ураження, метаболізм ендотелію та астроглії змінюється. Ендотеліоцити починають синтезувати у високих концентраціях гіпоксіє-індукований фактор HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, фактор, індукований гіпоксією).

За допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЦР) встановлено, що за експресію HIF-1α відповідає ген hif1A, який у людей міститься на 14-й, у мишовидних гризунів – на 12-й хромосомі. Експресія гену hif1A регулюється ядерним транскрипційним фактором NF-κB [36, 37].

Для HIF-1α властива пара- та аутокринна дія. Показано, що він за допомогою спеціальних транспортних білків може переноситися на клітини, які тісно межують з ендотелієм. Продемонстровано, що астроглія та інші типи гліоцитів також здатні продукувати HIF-1α. Гіпоксія-індукований фактор у невеликих концентраціях підвищує резистентність клітин до кисневого голодування, проте його надлишок знижує метаболічний потенціал останніх, що може призвести до некрозу ішемізованих тканин.

HIF-1α – це транскрипційний регуляторний фактор, який є гетеродимером і складається з двох субодиниць: α і β. Субодиниця β є спеціальним рецепторним комплексом Arnt (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator), який транспортує α-субодиницю в ядро клітини. Далі HIF-1α вибірково впливає на експресію гіпоксіє-відповідаючих ділянок генів [37].

Олігодендроцити, що формують мієлінову оболонку навколо аксонів, на відміну від інших типів гліальних клітин, є найбільш чутливими до дії HIF-1α, оскільки не мають відповідних захисних механізмів для підтримки рівня аденозинтрифосфату (АТФ) та інших макроергів, в результаті чого може відбуватися їх загибель шляхом некрозу, рідше – апоптозу. Значна втрата клітин цього типу вважається однією з важливих причин демієлінізації. В невисоких концентраціях HIF-1α, навпаки, підвищує стійкість олігодендроглії до ішемії через активацію кінази р38МАРК/МSK-1, яка запускає МАР-кіназний сигнальний шлях [36].

У головному мозку новонароджених тварин гіпоксія-індукований фактор – один з головних ключових факторів, які разом з генами Wnt7а/7b впливають на розвиток білої речовини, стимулюють ангіогенез у зв'язку з потребами нейронів та глії в умовах гіпоксії. Це забезпечує функціонування проліферуючих клітин-попередників олігодендроцитів [38, 39].

Показано, що HIF-1α в концентраціях, вищих в 10 разів від норми, незворотньо блокує життєдіяльність олігодендроглії, що, у свою чергу, припиняє мієліногенез. Паралельно в мікрогліальних клітинах активуються протеїнази білків мієліну (калікреїн-залежна пептидаза 6, амінопептидази тощо), які розщеплюють ОБМ, МАГ, ліпофілін, білок Вольфграма, мієлін-асоційований олігодендроцитарний основний білок (МООБ) на неактивні пептидні фрагменти. Сфінгомієлінази, активовані HIF-1α, руйнують ліпідний сфінгомієліновий каркас мієлінових оболонок, причому активність цієї групи ферментів набагато вища у ЦНС, ніж у ПНС. Звідси бачимо, що HIF-1α чинить опосередкований вплив на демієлінізацію нервових волокон [39] (рис. 1. 2).