24. Хромосомные формы патологии. Примеры.

Хромосомные болезни

В отличие от генных возникновение хромосомных болезней связано с более грубыми измене¬ниями генетического материала, вызванными нарушением числа или структуры хромосом, т.е. геномными или хромосомными мутациями.

Хромосомная болезнь может возникнуть в результате мутаций в гаметах родителей или в клет¬ках эмбриона на стадии дробления зиготы.

Наиболее часто встречающимися и хорошо распознаваемыми являются следующие хромосом¬ные синдромы:

♦ Синдром Шеуешевского-Тернепа (Х-моносомия).

Характеризуется наличием 44 аутосом + ХО (в 23 паре) и отсутствием полового хроматина (телец Барра) в ядрах клеток. У женщин с этим синдромом отмечаются низкий рост, широкая короткая шея (часто с характерными крыловидными складками), врожденные пороки сердца, множественные пигментные пятна, недоразвитие молочных желез и яичников, первичная аме¬норея и бесплодие, умственное развитие нормальное. Синдром Y-MOHOCOMUU (44 + Y0) - организм нежизнеспособен.

♦ Синдром трисомии X.

Встречается только у женщин. В кариотипе имеется лишняя Х-хромосома (XXX). Вместо одного тельца Барра имеется два. У больных с данным синдромом выявляются гипоплазия яич-

ников, матки, бесплодие и умственная отсталость. Однако нередко у женщин с трисомией X перечисленные проявления отсутствуют.

♦ Синдром Клайнфельтера (44 аутосомы + XXY, или +XXXYu т.п.).

Для мужчин с таким синдромом характерны высокий рост, астеническое телосложение евнухоидного типа, гинекомастия, атрофия яичек и бесплодие, часто остеопороз, возможно го¬мосексуальное и асоциальное поведение. В отличие от нормальных мужчин в ядрах клеток у них обнаруживается половой хроматин (телец Барра столько, сколько лишних Х-хромосом).

♦ Синдром Дауна в 94% случаев характеризуется трисомией в 21 паре аутосом (45 аутосом + XX у девочек или + XY у мальчиков).

В 6% случаев может быть транслокационный вариант хромосомной аномалии (например, перенос фрагмента 21-й хромосомы на 13-ю или на 14-ю, или на 15-ю, или на 22-ю пары). Для этого синдрома характерны олигофрения разной степени выраженности, низкий рост, разбол¬танность суставов, мышечная гипотония, короткие пальцы, поперечная складка на ладони, мон¬голоидный разрез глаз, увеличенный язык, микроцефалия, часто встречаются пороки сердца и аномалии других внутренних органов, недоразвитие половых признаков. Кроме того, характер¬но резкое снижение клеточного и гуморального иммунитета, повышенный риск развития лей¬коза и формирование ранней катаракты.

♦ Синдром Патау (пгрисомия по 13 паре аутосом).

Характеризуется микроцефалией, аномикрофтальмом, деформацией ушных раковин, рас¬щелиной верхней губы и неба, полидактилией, недоразвитием обеих челюстей, пороками серд¬ца.

♦ Синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре аутосом).

Проявляется деформацией ушных раковин, узкими глазными щелями, гипоплазией ниж¬ней челюсти, микроцефалией, пороками сердца, почек и органов пищеварения

25. Аутосомно-рецессивные болезни, примеры, механизм

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

При этом типе наследования патологический ген проявляет себя только в гомозиготном состоя¬нии. Больные выявляются не в каждом поколении.

■ Фенилкетонурия

■ Альбинизм

■ Алкаптонурия

■ Галактоземия

■ Талассемия

■ Гипофизарная карликовость

■ Микроцефалия

■ Некоторые формы шизофрении и эпилепсии

* Болезнь Коновалова-Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация)

26. Примеры заболеваний, передающихся аутосомно-доминантным путем, механизмы.

1. Аутосомно-доминантный тип наследования.

При этом типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным геном-аллелем и проявляет себя в гетерозиготном состоянии, при этом пенетрант-ность гена приближается к 100%; больные.выявляются в каждом поколении.

♦ Болезнь Алъцгеймера.

Прогрессирующее слабоумие, начинающееся после 40 лет; характеризуется выраженной деге¬нерацией гиппокампа и ствола головного мозга. Патогенез заболевания связан с наличием патологи¬ческого гена в 21-й хромосоме, кодирующего синтез белка - предшественника Р-амилоида, или гена пресенилина -1 в 14-й хромосоме, или гена пресенилина-2 в 1-й хромосоме. У лиц с такими генами образутся удлиненный пептид Р-амилоид, который откладывается в виде агрегированных скоплений (сенильных бляшек) в коре головного мозга и других его структурах. Болезнь характеризуется быст¬рым или медленным, но неуклонным прогрессированием расстройств памяти, распадом интеллекта, эмоциональной нестабильностью, утратой условных рефлексов и др. неврологическими расстрой-ствами.

♦ Хорея Гентингтона.

Развивается у мужчин - носителей патологического гена в 4-й хромосоме. Характеризуется ги¬белью ГАМК-эргических нейронов и преобладанием дофаминергических нейронов. Проявляется по¬дергиванием мышц, нарушением психики. У женщин из-за усиливающего влияния гена одной из X-хромосом на ген, находящийся в 4-й хромосоме (феномен геномного импритинга), заболевание не проявляется.

♦ Ахондроплазия.

Характеризуется нарушением роста конечностей в длину (укорочение), повышенной ломкостью костей (размеры туловища нормальные, интеллект сохранен).

♦ Болезнь Виллебранда (нарушение гемостаза)

♦ Нейрофиброматоз Реклингхаузена

♦ Полипоз толстой кишки ♦♦• Поликистоз почек

♦ Семейная гипрхолестеринемия

♦ Брахи-, син- и полидактилия

27. Примеры заболеваний сцепленных с полом, механизмы..

3. Наследование, сцепленное с полом.

Характеризуется тем, что патологический ген находится в половой хромосоме - чаще в X-хромосоме и может быть как рецессивным, так и доминантным. а Дальтонизм

а Мышечная дистрофия Дюшена а Сидеробластная анемия а Фавизм

а Почечный несахарный диабет а Гемофилия А

28. Наследование предрасположенности к болезням. Наследственность и реактивность. Примеры

Существует большое число заболеваний, в возникновении которых существенное значение имеют не только патогенные факторы окружающей среды, но и генетическая предрасположенность. Предрасположенность к заболеванию является сложной формой взаимодействия организма с окружающей средой, и эта предрасположенность наследуется полигенно. В системе генов, влияющих на наследование признака, выделяют основные гены и гены модификаторы, усиливающие или ослабляющие действие основных генов, что отражается на степени их проявления в фенотипе — экспрессивности. В связи с тем что предрасположенность зависит от системы генов и действие основных генов регулируется влиянием генов-модификаторов, соответствия законам Менделя в передаче признаков потомству в этих случаях не наблюдается. Предрасположенность может носить градуальный характер, определяя степень чувствительности организма к болезнетворным факторам окружающей среды. Особенностью подобных заболеваний является большое количество факторов, влияющих на их возникновение и развитие. Поэтому такие заболевания называют мультифакториальными. К таким заболеваниям с наследственной предрасположенностью относятся многие аллергические болезни, атеросклероз, язвенная болезнь, ишемическая болезнь сердца, различные кожные заболевания (псориаз и др.), эндогенные психозы. Роль наследственных факторов в этиологии таких болезней доказывается их семейным характером и высокой степенью конкордантности (совпадения) у однояйцевых близнецов.

Наследственность и реактивность. Реактивность организма формируется под влиянием генотипа и внешней среды, поэтому реакции организма на внешние воздействия, в том числе лекарственные, в значительной степени являются наследственно обусловленными. Некоторые виды изменений реактивности организма могут способствовать развитию тяжелых заболеваний, формируя преморбидные состояния. Так, генетически обусловленные нарушения способности к репарации ДНК, связанные с низкой активностью соответствующих ферментов (эндонуклеазы, ДНК-полимеразы), резко повышают частоту точечных мутаций и хромосомных аберраций. Увеличивается риск возникновения злокачественных опухолей и лейкозов. Все такие состояния, предшествующие болезням, передаются по аутосомно-рецессивному типу и называются болезнями репарации ДНК. К ним относятся пигментная ксеродерма, миелодиспластический синдром и др. При пигментной ксеродерме наблюдаются повышенная чувствительность к ультрафиолетовым лучам, нарушения кожной пигментации, поражения роговицы, атрофические и рубцовые изменения кожи, вызванные облучением. На измененных слизистых оболочках и коже часто развиваются опухоли; риск развития кожного рака увеличен в 1000 раз. Миелодиспластический синдром в 40—50 % случаев переходит в острый лейкоз.

29. Понятие о стрессе как о неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия. Стадии и механизмы развития стресса. Защитно-приспособительное и патогенное значение стресса. Понятие о «болезнях адаптации».

При действии на организм повреждающих факторов в нем возникают двоякого рода изменения. С одной стороны в зависимости от повреждающего фактора это н\р перелом и защитно-приспособительные механизмы. Стресс или общий адаптационный синдром такие реакции имеют прежде всего защитный характер и направлен на приспособление организма к новым условиям.

В развитии общего адаптационного механизма играет роль гипофизарно-надпочичниковая система и проходит в своем развитии 3 стадии (по Селье):

1) реакция тревоги- характеризуется уменьшением размеров тимуса, селезенки, л.узлов что связано с активацией коры надпочечников и выбросом в кровь глюкокортикоидов.

2) стадия резистентности- развивается гипертрофия коры надпочечников с повышением образования и секреции кортикостероидов. Они увеличивают количество ОЦК, повышаться АД, оказывает антигистаминный эффект, усиливается глюконеогенез. Если действие стресса прекращается или незначительно по силе, изменения вызванные им постепенно нормализуются. Однако если влияние патогенного фактора оказывается черезмерно сильным или длительным развивается истощение функции коры надпочечников и наступает гибель организма –

это 3 стадия- истощения. При перенапряжении той или иной функции она может оказаться неадекватной условиям и из физиологической перейти в патологическое т.е. стать источником дальнейших нарушений.

Кроме того общий адаптационный синдром может оказаться более сильной, чем нужно, и тогда эта реакция может стать причиной последующих патологических изменений в организме. Подобные патологические изменения наз. «болезнями адаптации» или дистрессом. Известно что глюкокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических механизмов защиты организма. Однако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной они будут угнетать эти же механизмы, подавлять развитие неспецифических защитных реакций, и тогда попавшие в организм микроорганизмы получают возможность беспрепятственно размножаться что может привести к сепсису