8. Лікування легеневої гіпертензії

Лікування хворих на легеневу гіпертензією представляє значні труднощі. Ситуація змінилася в останні роки завдяки значному збільшенню числа рандомізованих контрольованих досліджень (РКД).

Мета лікування ЛГ – зменшення вираженості симптомів, уповільнення прогресування захворювання, поліпшення якості життя хворих та збільшення його тривалості. Лікування необхідно починати відразу після встановлення діагнозу.

Антагоністи кальцію, антикоагулянти, серцеві глікозиди, киснетерапія на сьогодні, незважаючи на відсутність відповідних РКД, становлять стандартну терапію, що широко застосовують у хворих на ЛГ. Разом з тим з’явилися нові групи лікарських препаратів, ефективність і безпеку яких доведено результатами контрольованих досліджень.

Загальні рекомендації

Для всіх хворих на ЛГ актуальні загальні рекомендації, дотримання яких дозволяє зменшити ризик можливого погіршення перебігу захворювання внаслідок впливу зовнішніх факторів. У повсякденному житті пацієнти з ЛГ повинні уникати умов виникнення таких потенційно небезпечних симптомів, як виражена задишка, синкопе, біль у грудях.

• Забороняються фізичні навантаження після їжі, при несприятливому температурному режимі. Хворим на ЛГ слід уникати різких змін положення тіла (ризик ортостатичних реакцій і синкопе). У той же час, рекомендуються щоденні дозовані фізичні навантаження, які не викликають вищевказаних симптомів, що сприяє поліпшенню якості життя та зменшенню тяжкості клінічної симптоматики. При тривалій подорожі в сидячому положенні рекомендується робити перерви для нетривалих прогулянок кожні 2 години. У літаках рекомендується вставати із крісла та ходити по салону.

• Гіпоксія збільшує вазоконтрикцію при ЛГ, тому під час авіаперельотів для хворих на ЛГ необхідно обговорювати можливість проведення додаткової киснетерапії. Хворим на ЛГ слід виключити підйому у гори (більше 1 тис. м над рівнем моря).

• Профілактика інфекційних захворювань є дуже важливим завданням для хворих на ЛГ. Слід рекомендувати пацієнтам щорічне вакцинування від грипу та пневмококової інфекції. Виникнення пневмонії ускладнює перебіг ЛГ і є причиною смертельних випадків у 7% хворих на ЛГ.

• Вагітність, пологи, замісна гормонотерапія в постменопаузному періоді пов’язані з підвищеним ризиком погіршення перебігу захворювання та смертності у цій категорії хворих. Усім пацієнткам з ЛГ репродуктивного віку повинні бути рекомендовані відповідні методи контрацепції. Для хворих на ЛГ рекомендується використання контрацептивів, що не містять естрогенів, бар’єрні методи контрацепції, проведення хірургічної стерилізації. Замісна гормональна терапія показана пацієнткам з ЛГ у постменопаузі лише при виражених клімактеричних симптомах за умови досягнення адекватного контролю системи згортання крові.

• При планових хірургічних втручаннях перевагу слід віддавати епідуральній анестезії (табл. 10).

• При погіршенні фізичного стану (детренованості), можливо, обговорення необхідності фізичної реабілітації під наглядом спеціаліста

Таблиця 10. Рекомендації щодо загальних заходів

Положення	Класa	Рівеньb
Хворим на ЛАГ слід уникати вагітності	I	C
Для пацієнтів з ЛАГ рекомендується імунізація проти грипу та пневмококової інфекції	I	C
У хворих на ЛАГ слід розглянути психосоціальну підтримку	I	C
Фізичні тренування під наглядом спеціаліста повинні обговорюватися у детренованих пацієнтів, які знаходяться на специфічній терапії	ІІа	В
У пацієнтів із ФК III-IV та в осіб з напругою О2 менше 60 мм.рт.ст. при авіаперельотах повинно розглядатися призначення кисневої терапії	IIа	C
Якщо можливо, при плановій операції замість загального наркозу повинна бути використана епідуральна анестестезія	IIа	C
Пацієнтам з ЛАГ не рекомендується надмірне фізичне навантаження, що призводить до симптомів стомлення	III	C

a – клас рекомендацій, b – рівень достовірності.

Хворі на ЛГ високочутливі до зниження рівня гемоглобіну в крові, тому навіть невиражена анемія вимагає швидкого ефективного лікування. У хворих на ЛГ із вираженою гіпоксією, наприклад на фоні легенево-системних шунтів, виникає вторинний еритроцитоз.

При рівні гематокриту більше 65% і при наявності симптомів, що вказують на підвищену в’язкість крові (головний біль, порушення концентрації уваги), показана флеботомія.

Пацієнтам з ЛГ протипоказаний прийом бета-блокаторів, нітратів. Слід уникати тривалого прийому нестероїдних протизапальних засобів.

Медикаментозне лікування

Підтримуюча терапія

Загальна терапія хворих на ЛАГ включає прийом антикоагулянтів, діуретиків і дигоксину, а також інгаляції кисню.

Антикоагулянти

Показання для призначення антикоагулянтної терапії у хворих на ЛГ пов’язані з традиційними факторами ризику венозних тромбоемболій, такими як СН, малорухливий спосіб життя, а також схильністю до тромботичних змін у легеневих судинах, мікроциркуляторному руслі та еластичних легеневих артеріях.

Сприятливі ефекти оральних антикоагулянтів (ОАК) у хворих на ЛГ показані в одноцентрових ретроспективних дослідженнях у хворих на ІЛАГ і ЛАГ, що виникла внаслідок прийому аноректиків.

Цільовий рівень міжнародного нормалізованого співвідношення при ЛАГ становить 1,5-2,5 од. (за рекомендаціями США) та 2-3 (за Європейськими рекомендаціями). При інших формах ЛГ рішення про призначення антикоагулянтів повинно в будь-якому випадку прийматися індивідуально на основі оцінки співвідношення ризик/ефективність (зокрема, при ЛАГ, асоційованій з портальною гіпертензією при варикозному розширенні вен стравоходу, коли існує високий ризик кровотечі). Пацієнти з ЛАГ, які отримують тривало в/в простаноїди, мають високий ризик тромбозу катетеру. Тому вони повинні отримувати ОАК за відсутності проти показів.

Діуретики

Діуретики рекомендовані для лікування та профілактики застійних явищ, хоча РКД до цього часу не проводилися. Дози діуретиків підбираються лікуючим лікарем та повинні ретельно титруватися, щоб уникнути різкого падіння об’єму циркулюючої крові та зниження системного тиску. Застосовуються петльові діуретики: фуросемід 20-120 мг/добу, торасемід 5-10 мг/добу. Слід ретельно контролювати функцію нирок і показники електролітного обміну для запобігання розвитку ускладнень хронічної діуретичної терапії. Антагоністи альдостерону (спіронолактон у дозі 25-150 мг/добу) можна використовувати при розвитку хронічної СН III-IV ФК.

Киснева терапія

Мета лікування – підтримка насичення крові киснем не менше 90%. Більшість пацієнтів із ЛГ, за винятком осіб з ВВС і легенево-системними шунтами, мають незначні ступені артеріальної гіпоксемії у спокої, якщо у них немає відкритого овального отвору. Застосування інгаляцій кисню знижує ЛСО, але в деяких випадках тривале застосування кисню, особливо у високих дозах, може викликати легеневу вазоконстрикцію та призвести до погіршення стану хворого. Використання кисню ефективно у хворих c ХОЗЛ, у той же час при ВВС із шунтуванням крові праворуч-ліворуч розвивається рефрактерна до кисневої терапії гіпоксемія, внаслідок чого застосування кисню у цієї категорії хворих буде практично неефективним.

Ефективність тривалих (до 12-15 годин на добу) інгаляцій кисню (2 л/хв) показана у хворих на ЛГ на фоні ХОЗЛ.

Серцеві глікозиди

В/в введення дигоксину хворим на ІЛАГ супроводжується значним зменшенням рівня норадреналіну в плазмі крові. Серцеві глікозиди можуть призначатися у випадках ФП у хворих на ЛГ для зменшення частоти шлуночкового ритму (табл. 11).

Анемія

Дефіцит заліза часто зустрічається у хворих з ЛГ: у 43% хворих з ідіопатичною ЛАГ, у 46% з ЛАГ асоційованою із захворюваннями сполучної тканини та у 56% хворих з синдромом Ейзенменгера. Дефіцит заліза може асоціюватися із зниженням толерантності до фізичного навантаження та більш високою смертністю. Тому, рекомендовано проводити регулярний моніторинг цього стану, особливо, на фоні прийому ОАК. При виявленні дефіциту заліза або анемії необхідно визначити усі можливі причин їх виникнення. При виявленні дефіциту заліза призначаються препарати заліза. Слід враховувати, що іноді у хворих з ЛГ спостерігається порушення всмоктування заліза і тоді ефективними є препарати заліза, що призначаються парентерально.

Таблиця 11.Рекомендації щодо підтримуючої терапії

Визначення	Класа	Рівеньb
Сечогінна терапія показана у пацієнтів з ЛАГ з ознаками правошлуночкової хронічної СН і ознаками затримки рідини	I	C
Довгострокові інгаляції кисню показані пацієнтам з ЛГ при PaO2 менше 8 кПа (60 мм.рт.ст.). Рекомендуються низькі концентрації кисню (2 л/хв)	I	C
Лікування ОАК для попередження тромбоутворення в системі ЛА необхідно розглядати у хворих на ІЛАГ, спадкову ЛАГ і ЛАГ, що пов’язана з використанням аноректиків	IIa	C
Корекція анемії та/або залазодефіциту може обговорюватися у пацієнтів з ЛГ	ІІв	С
Лікування дигоксином повинно розглядатися у пацієнтів із ЛГ, у яких розвивається тахісистолічна форма ФП	IIb	C
Використання інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, бета-блокаторів та ивабрадину не рекомендовано у пацієнтів з ЛАГ без наявності супутньої патології (системна артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, систолічна дисфункція лівого шлуночка)	ІІІ	С

a – клас рекомендацій, b – рівень достовірності.

Специфічна терапія ЛАГ

Антагоністи кальцію

Блокатори кальцієвих каналів (БКК) показані хворим на ЛАГ із позитивною відповіддю на гострий вазореактивний тест (близько 15% хворих на ЛАГ). Сприятливі клінічні та прогностичні ефекти антагоністів кальцію, що застосовуються у високих дозах хворими на ЛАГ з позитивним гострим вазореактивним тестом, були показані в одноцентрових нерандомізованих дослідженнях. До числа рекомендованих для лікування ЛАГ на сьогодні належать дигідропіридинові антагоністи кальцію (амлодипін, ніфедипін) та дилтіазем, з особливим акцентом на ніфедипін і дилтіазем.

Після призначення антагоністів кальцію через 3-4 місяці необхідно провести повторне обстеження пацієнта, включаючи КПС, для вирішення питання про продовження терапії (клас І, рівень доказів С). Продовження терапії високими дозами блокаторів кальцієвих каналів показано пацієнтам І та ІІ функціонального класу за ВООЗ із значним покращенням стану гемодинаміки (клас І, рівень доказів С). Призначення специфічної терапії ЛГ рекомендовано пацієнтам із ІІІ та ІV ф.к.ВООЗ або тим, у кого не спостерігалося значного гемодинамічного покращення після призначення високих доз антагоністів кальцію (клас І, рівень доказів С). Високі дози блокаторів кальцієвих каналів не показані пацієнтам, яким не проводили вазореактивний тест (клас ІІІ, рівень доказів С), та якщо вони не мають додаткові покази для їх призначення у середніх дозах (синдром Рейно).

Вибір препарату визначається початковою частотою серцевих скорочень. Пацієнтам із частотою серцевих скорочень у спокої менше 80 ударів на хвилину слід рекомендувати антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду, при відносній тахікардії – дилтіазем.

Амлодипін є препаратом вибору для пацієнтів з ЛАГ із явищами правошлуночкової СН.

Слід підкреслити, що терапію антагоністами кальцію слід починати під суворим гемодинамічним контролем хворих на ЛАГ, які позитивно відповідають на гострий вазореактивний тест. Титрування дози препарату повинно проводиться поступово протягом декількох тижнів до максимально дози, яка добре переноситься. Іноді системна гіпотонія, набряки гомілок і стоп перешкоджають збільшенню дози. Призначення дигоксину та/або діуретиків у деяких випадках дозволяє впоратися з побічними ефектами антагоністів кальцію.

Терапія антагоністами кальцію показана: пацієнтам із серцевим індексом більше 2,1 л/хв/м² та/або сатурацією О₂ венозної крові більше 63% і/або тиском у ПП менше 10 мм. рт. ст. і з позитивною відповіддю на гостре призначення вазодилататору.

При серцевому індексі менше 2,1 л/хв/м² та/або сатурацією О₂ венозної крові менше 63% та/або тиском у ПП більше 10 мм.рт.ст., при IV ФК антагоністи кальцію не показані. Терапію потрібно починати в стаціонарі, ретельно титрувати дозу під контролем АТ, контролювати показники оксигенації крові та толерантність до навантажень (табл. 12).

Таблиця 12. Антагоністи кальцію для лікування хворих на ЛГ

Лікарський препарат	Початкова доза	Збільшення дози кожні 3-5 днів	Добова доза (СТЛА < 50 мм.рт.ст.)	Добова доза (СТЛА 50-100 мм.рт.ст)	Добова доза (СТЛА>100 мм.рт.ст)
Дилтіазем	30-60 мг	на 30 мг	120-180	180-240	240-720 мг
Ніфедипін	20-40 мг	на 20 мг	40-60	80-120	120-240 мг
Амлодипін	2,5-5 мг	на 2,5 мг	10	12,5-15	20 мг

Простагландини

На сьогодні простагландини розглядаються як перспективна група препаратів для лікування ЛГ, що має вазодилатуючу, антиагрегантну і антипроліферативну дію (табл. 13).

Таблиця 13. Простагландини для лікування хворих на ЛГ

Лікарський препарат	Початкова доза	Оптимальна доза
Ілопрост інгаляційний	2,5 мкг 6-9 р/добу	5 мкг 6-9 р/добу
Ілопрост в/в	1 нг/кг/хв	5 нг/кг/хв
Епопростенол* в/в	2-4 нг/кг/хв	20-40 нг/кг/хв
Трепростиніл* п/ш / в/в	0,625-1,25 нг/кг/хв	2,5-15 нг/кг/хв
Берапрост*	20 мкг 4 р/добу	80-120 мкг 4 р/добу

* за умови реєстрації в Україні.

Коментар робочої групи:

В Україні станом на 01.01.2016 р. із цієї групи препаратів для лікування ЛАГ в Україні зареєстрований та застосовується інгаляційний ілопрост (торгова назва «Вентавіс»). Для лікування ураження периферичних артерій (тромангіїт, синдром Рейно, ендоартеріїт) в Україні зареєстрований внутрішньовенний ілопрост (торгова назва «Іломедин»).

Ілопрост – хімічно стабільний аналог простацикліну, який можна використовувати для лікування ЛАГ як для в/в введення, так і в інгаляційній формі за допомогою небулайзеру. Тривалість дії інгаляційного ілопросту становить 60-120 хв, протягом доби необхідно провести 6-9 інгаляцій через небулайзер. Застосування інгаляційного ілопросту призводить до селективної легеневої вазодилатації, що викликає розширення судин у вентильованих альвеолах, уникаючи їх розширення в невентильованих ділянках.

Крім того, ілопрост має антитромботичну, протизапальну, антипроліферативну та фібринолітичну дію. Таке лікування поліпшує гемодинамічні зміни та здатність переносити фізичне навантаження пацієнтами з ЛАГ. Терапія ілопростом ефективна у хворих III-IV ФК ЛГ – при ІЛАГ, ЛАГ, асоційованій з захворюваннями сполучної тканини та зумовленій дією токсинів, синдромі Ейзенменгера, неоперабельній ХТЕЛГ. Доказова база щодо застосування ілопросту в якості монотерапії у хворих на ЛАГ і ХТЕЛГ включає подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження AIR та відкрите багатоцентрове тривале рандомізоване дослідження AIR-2. У першому була показана ефективність і переносимість інгаляційного ілопросту у 203 пацієнтів з ІЛГ, ХТЕЛГ та ЛАГ, асоційованій із системними захворюваннями сполучної тканини або прийомом аноректиків (III і IV ФК). Згідно з отриманими даними, поліпшення ФК як мінімум на 1 клас + >10% приріст дистанції в Т6ХХ + відсутність погіршення або фатального результату було досягнуто у 17% пацієнтів групи ілопросту та у 5% групи плацебо. Дистанція в Т6ХХ у групі ілопросту до 12-го тижня збільшилася на 36,4 м у порівнянні із плацебо. Причому, в підгрупі хворих на ІЛГ був досягнутий найкращий результат (+58,8 м). У другому дослідженні – AIR-2 – оцінювалася ефективність і переносимість інгаляційного ілопросту протягом 24 міс. терапії. На фоні лікування гемодинамічний ефект (зниження тиску в легеневій артерії) зберігався або наростав, необхідність у будь-яких підвищеннях дози через тахіфілаксію була відсутня.

Відзначалося значне поліпшення толерантності до фізичних навантажень, що визначається за даними Т6ХХ, індексу задишки, ФК. За весь період спостереження виживаність для групи пацієнтів з ІЛГ становила 91,4%, у той час як розрахунковий рівень виживаності склав усього 63,1%.

Отримані дані підтвердили коротко- і довгострокову ефективність інгаляційного ілопросту; у тривалих відкритих дослідженнях не показано ризику збільшення числа побічних ефектів препарату.

Епопростенол* (не зареєстрований в Україні) – синтетичний аналог простацикліну. В/в терапія епопростенолом протягом 12 тижнів призводила до поліпшення гемодинамічних показників, якості життя хворого, збільшення дистанції 6-хвилинної ходьби, зменшення виразності симптомів захворювання. У деяких дослідженнях було встановлено підвищення виживаності хворих, які отримують дану терапію, у порівнянні зі стандартною терапією ЛАГ. В/в терапія епопростенолом ефективна у хворих на ІЛАГ, при дифузійних захворюваннях сполучної тканини, синдромі Ейзенменгера III*IV ФК.

Епопростенол має короткий період напіврозпаду (3-5 хв) і призначається у вигляді інфузії через центральний венозний катетер.

Початкова доза становить 2 нг/кг/хв з подальшим її підвищенням при гарній переносимості до 20-40 нг/кг/хв. Побічні ефекти терапії епопростенолом включають гіперемію з приливами, нудоту, блювання, діарею, біль в області щелепи, скелетно-м’язовий біль, шкірні висипання еритематозного характеру, а також ускладнення, пов’язані з тривалим застосуванням центрального катетеру. Слід уникати різкої відміни інфузії епопростенолу через високий ризик розвитку синдрому рикошету, погіршення гемодинамічних показників і смерті.

Трепростиніл* (не зареєстрований в Україні) – трициклічна бензидинова похідна епопростенолу із задовільною хімічною стабільністю, що дозволяє вводити його у фізіологічному розчині при температурі навколишнього повітря як в/в, так і п/ш.

П/ш введення препарату можна проводити за допомогою мікроінфузійної помпи та маленьких п/ш катетерів. У цих випадках усуваються ускладнення, пов’язані з постійним втручанням у центральну венозну мережу, наприклад, інфекції, а догляд за системою набагато простіший.

Безперервне п/ш або в/в введення трепростинілу призводить до поліпшення толерантності до фізичних навантажень, зниження ЛСО, поліпшення клінічного стану хворих на ЛАГ. Найбільше збільшення переносимості до фізичних навантажень отримано у хворих з найважчим початковим станом і у хворих, здатних переносити високі дози препарату.

Найчастішим побічним ефектом препарату є біль у місці введення, що стає причиною припинення лікування у 8% випадків і обмежує підвищення дози ще в частини хворих.

Берапрост * (не зареєстрований в Україні) – це перший хімічно стабільний простациклін. В європейському, а потім у американському дослідженні продемонстрував покращення толерантності до фізичного навантаження, але не гемодинамічних параметрів або перебігу. Найбільш часті побічні дії – головна біль, почервоніння лиця, біль у щелепах та діарея. На теперішній час препарат не схвалено Европейськом Медичною Агенцією до використання.

Агоністи рецепторів простагландинів

Селексипаг (не зареєстрований в Україні) – селективний агоніст простациклінових ІР рецепторів. Дія схожа з дією ендогенних проста циклів. У рандомізованих дослідженнях продемонстровано, що препарат, яких призначали пацієнтам з ЛАГ, що не приймали специфічної терапії або приймали стабільні дози антагоністів ендотелінових рецепторів або блокатори фосфодіестерази, зменшує ЛСО, достовірно на 40% зменшує розвиток ускладнень та смертність (смерть від усіх причин, госпіталізації з приводу погіршення симптомів ЛАГ, погіршення ЛАГ, що призвело до трансплантації або атріальної септостомії, початку лікування парентеральними простаноїдами або до хронічної кисневої терапії і прогресування захворювання). Препарат схвалено FDA для лікування ЛАГ.

К

+

оментар робочої групи:

В Україні станом на 01.01.2016 р. Селексипаг не зареєстрований як лікарський засіб.

Антагоністи рецепторів ендотеліну

Антагоністи рецепторів ендотеліну (АРЕ) – бозентан, амбризентан, таксентан, месітентан – є пероральними засобами. Механізм дії їх зумовлений пригніченням фармакологічних ефектів ендотелінів.

Для ендотеліну-1 ними є:

• скорочення ГМК судин і бронхів,

• проліферація та міграція ГМК,

• проліферація фібробластів,

• гіпертрофія кардіоміоцитів,

• адгезія та агрегація тромбоцитів,

• міграція лейкоцитів, моноцитів, макрофагів і вивільнення цитокінів,

• позитивний іно- і хронотропний ефект.

Коментар робочої групи:

В Україні станом на 01.01.2016 р. Амбризентан, Таксентан, Месітентан не зареєстровані як лікарські засоби.

Бозентан блокує як рецептор ендотеліну А, так і рецептор ендотелуну В, у 2 рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях у пацієнтів з ЛАГ III-IV-го класу за ВООЗ показав значний ефект, у зв’язку з чим затверджений для застосування в Європі та в Америці. При ретроспективному аналізі результатів 2-літнього спостереження за 103 хворими на ІЛГ III ФК при застосуванні бозентану виявлено, що поліпшення фізичної активності та гемодинаміки спостерігається через 4 місяці терапії та зберігається протягом 1 року і більше. У всіх пацієнтів, які приймають антагоністи рецепторів ендателіну, необхідний щомісячний контроль показників функції печінки. Підвищення рівня трансаміназ більше, ніж в 3 рази вимагає зниження дози або відміни препарату. Бозентан дозволений у США, Канаді, Японії, а також у країнах Європейського Союзу для лікування ІЛГ і ЛАГ, пов’язаній із захворюваннями сполучної тканини, у хворих II-IV ФК. В Україні препарати цієї групи не зареєстровані.

Амбрісентан. Амбрісентан є несульфаніламідом, класу пропанової кислоти, АРЕ, що є селективним для рецептора ендотеліну-А. Амбрісентан був оцінений в пілотному дослідженні (23) і в 2 великих РКД (ARIES [Амбрісентан при легеневій артеріальній гіпертензії, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, багатоцентрове дослідження ефективності] -1 і -2), які показали ефективність щодо симптомів, фізичного навантаження, гемодинаміки і часу до клінічного погіршення у пацієнтів з ідіопатичною ЛАГ і ЛАГ, пов'язаною із захворюваннями сполучної тканини та ВІЛ (24). Амбрісентан був схвалений для лікування пацієнтів II і III ФК-ВООЗ. Частота аномальних функціональних тестів печінки в діапазоні від 0,8% до 3%. Жодної тенденції розвитку аномальної функціональних тестів печінки не спостерігалося у пацієнтів, які раніше продемонстрували аномалії на іншому АРЕ, і щомісячна оцінка функції печінки не є обов'язковою у США (25). Було повідомлено про зростання частоти периферичних набряків при вживанні амбрісентану. Амбрісентан рекомендований для пацієнтів з ЛАГ.

Мацітентан. Подвійний АРЕ мацітентан був розроблений шляхом модифікації структури бозентану з метою збільшення ефективності і безпеки. Мацітентан характеризується стійким зв'язування рецептора та підвищенням проникнення в тканини. У дослідженні типу «випадок-контроль» SERAPHIN (Дослідження антагоніста рецептора ендотеліну при легеневій артеріальній гіпертензії для покращення клінічних результатів) (31) 742 пацієнтів з ЛАГ лікувалися 3 або 10 мг мацітентану порівняно з плацебо протягом в середньому 100 тижнів. Первинною кінцевою точкою був час від початку лікування до появи першої композитної кінцевої точки смерті, передсердної септостомії, трансплантації легень, початку лікування в/в або п/ш простаноїдами або погіршення ЛАГ. Мацітентан значно знизив дану композитну кінцеву точку захворюваності та смертності серед пацієнтів з ЛАГ, а також підвищив переносимість фізичного навантаження. Переваги були показані як для пацієнтів, які не отримували лікування раніше, так і для тих, хто отримував фонову терапію ЛАГ. Хоча не було виявлено ніякої печінкової токсичності, зниження гемоглобіну в крові ≤8 г/дл спостерігалося в 4,3% пацієнтів, які отримували 10 мг мацітентану. Мацітентан рекомендований Комісією з харчових продуктів і медикаментів в США (FDA) для пацієнтів з ЛАГ і отримав на момент публікації позитивний відгук Комітету з лікарських препаратів для застосування у людини Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) за цими показаннями.

Інгібітори фосфодіестерази-5

Обґрунтуванням для застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 (ФДЕ-5) при ЛАГ є активація шляху циклічного гуанозин монофосфату (цГМФ). Пригнічуючи гідроліз цГМФ, препарати даного класу підвищують його рівні в крові, що зумовлює вазодилатаційні, антипроліферативні та проапоптичні ефекти, здатні уповільнити ремоделювання легеневих артерій. У системному кровотоці експресія ФДЕ-5 мінімальна, що пояснює відносну селективність інгібіторів ФДЕ-5 у відношенні легеневого циркуляторного русла. Крім того, є докази, що інгібітори ФДЕ-5 можуть безпосередньо підсилювати скоротність ПШ.

Силденафіл (єдиний представник групи інгібіторів ФДЕ-5, зареєстрований в Україні для лікування ЛАГ) – інгібітор ФДЕ-5, запобігаючи деградації цГМФ, викликає зниження ЛСО та перевантаження ПШ. До сьогодні вже накопичені дані, що демонструють гарну переносимість та ефективність силденафілу у хворих на ЛАГ різної етіології. У клінічних дослідженнях силденафіл застосовувався в разових дозах 20-90 мг 2-3 рази на день і викликав поліпшення гемодинаміки та толерантності до фізичних навантажень у хворих на ЛГ. Описані деякі побічні ефекти препарату – головний біль, закладеність носа, приливи, раптова втрата слуху, порушення кольоросприйняття, диспепсія. Силденафіл рекомендується хворим на ЛГ, у яких неефективна інша медикаментозна терапія.

Тадалафіл* (на даний час зареєстрований в Україні тільки для лікування еректильної дисфункції) – інгібітор ФДЕ-5 із тривалим періодом напіввиведення (близько 17,5 годин), що вимагає однократного застосування протягом доби. У рандомізованих дослідженнях призначення тадалафілу хворим на ЛАГ у дозі 40 мг/добу призводило до збільшення дистанції в Т6ХХ. Лікування тадалафілом не супроводжувалося зміною ФК ЛАГ, однак трохи продовжувало час до декомпенсації.

Побічні ефекти препарату – головний біль, міалгія, назофарингіт, біль у кінцівках, нудота, біль у спині, диспепсія, закладеність носа, раптова втрата слуху, порушення кольоросприйняття (табл. 14).

Варденафіл (на даний час зареєстрований в Україні тільки для лікування еректильної дисфункції) - інгібітор фосфодіестерази-5 із більш тривалим, ніж у сілденафіла, періодом напіввиведення, що дозволяє призначати його два рази на день. У рандомізованому дослідженні лікування 66 пацієнтів з ЛАГ, щодо цього не приймали препаратів, варданафілом 5 мг два рази на день призводило до збільшення толерантності до фізичного навантаження, покращення гемодинамічних параметрів та подовження часу до клінічного погіршення. Побічні дії препарату схожі із силденафілом.

Таблиця 14.Інгібітори фосфодіестерази-5 для лікування хворих на ЛГ

Лікарський препарат	Початкова доза	Оптимальна доза
Силденафіл	20 мг 3 р/добу	20-80 мг 3 р/добу
Тадалафіл	2,5-20 мг 1 р/добу	40 мг 1 р/добу
Варденафіл	2,5-5 мг 2 р/добу	5 мг 2 р/добу

Стимулятори розчинної гуанілатциклази

Останнім часом запропоновано новий препарат для лікування ЛГ, що пройшов успішні клінічні випробування та готується до реєстрації в Україні, який за механізмом дії належить до стимуляторів розчинної гуанілатциклази. цГМФ є важливим медіатором перфузії добре вентильованих ділянок легенів. Препарати, які збільшують рівні цГМФ, сприяють розширенню легеневих судин, зберігаючи при цьому оптимальний газообмін. цГМФ генерується розчинною гуанілатциклазою під дією оксиду азоту (NO).

Ріоцигуат є першим і єдиним представником нового класу сполук – стимуляторів розчинної гуанілатциклази. Ріоцигуат має подвійний механізм дії: підвищує чутливість розчинної гуанілатциклази до ендогенного NO, а також прямо стимулює розчинну гуанілатциклазу незалежно від NO, активуючи синтез цГМФ, який відіграє важливу роль у регулюванні судинного тонусу, проліферації, фіброзу та запалення. За рахунок цього нового механізму дії ріоцигуат має більшу ефективність у відношенні ЛАГ та інших форм ЛГ, таких так ХТЕЛГ, для яких немає затверджених способів специфічного медикаментозного лікування. Оскільки ЛАГ пов’язана з ендотеліальною дисфункцією, зниженими рівнями NO і порушеною активністю розчинної гуанілатциклази, застосування ріоцигуату для лікування даної патології є перспективним напрямком.

Ріоцигуат – єдиний препарат, який демонструє стабільно високу ефективність при 2 різних типах легеневої гіпертензії: ХТЕЛГ (де операція неможлива/неефективна) і ЛАГ. Аналіз вторинних кінцевих точок досліджень продемонстрував статистично значимі зміни, зокрема ЛСО, рівня N-кінцевого пропептиду натрійуретичного гормону (В-типу) (NT-proBNP), ВООЗ-ФК, часу до клінічного погіршення та індексу вираженості задишки за шкалою Борга. Позитивна тенденція була відзначена при оцінці якості життя за європейською анкетою (EQ-5D) і опитувальником життя з легеневою гіпертензією (LPH).

При лікуванні ХТЕЛГ у дослідженнях ріоцигуат значно поліпшував толерантність до фізичних навантажень у пацієнтів з неоперабельною формою, а також у хворих на стійку або рецидивуючу ЛГ після легеневої тромбендартеректомії. Також у цих пацієнтів спостерігалося стабільне суттєве поліпшення клінічно значимих вторинних показників, таких як гемодинаміка, ФК, рівень NT-proBNP.

Згідно з даними дослідження, виживаність пацієнтів з ЛАГ і ХТЕЛГ після закінчення 4,5 років лікування ріоцигуатом склала > 91%. Значне поліпшення наступало через 4 тижні після початку лікування; надалі поліпшення тривало. Дослідження також показало, що ріоцигуат добре переноситься та має гарний профіль безпеки як у якості монотерапії, так і в комбінації з АРЕ або простаноїдами (не в/в, напр. інгаляційний ілопрост) у пацієнтів з ЛАГ. Найбільш частими несприятливими явищами при прийомі ріоцигуату були головний біль, запаморочення, периферичні набряки та шлунково-кишкові симптоми, такі як диспепсія та нудота.

Комбінована терапія ЛАГ

Згідно з різними джерелами, для досягнення ефекту лікування пацієнтів з тяжкою ЛАГ часто буває недостатньо монотерапії незалежно від класу препаратів, що застосовуються. У таких випадках має сенс використовувати комбіновану терапію, враховуючи різні точки прикладання та можливість впливати на різні ланки патогенезу ЛГ. При цьому можливе одночасне призначення двох препаратів або приєднання другого або третього препарату до попередньої терапії, яка виявилася недостатньо ефективною. Приводимо основні критерії хворих на ЛАГ (тяжка форма), яким показана комбінована терапія (табл. 15).

Таблиця 15. Основні критерії для комбінованої терапії у пацієнтів з ЛАГ

Клінічний статус	Клас IV ФК ВООЗ або погіршення з III до IV ФК або стійкий III ФК з одночасним погіршенням у Т6ХХ або кардіопульмональному тесті з фізичним навантаженням
Тест з 6-хвилинною ходьбою	Менше 350-380 м
Кардіопульмональний тест з фізичним навантаженням	Пікове VO2 < 11 мл/кг/хв Максимальний (систолічний) тиск < 120 мм.рт.ст.
Додаткові параметри	ЕхоКГ (погіршення індексу TEI, перикардіальний випіт) BNP збільшується мінімум на 20% Катетеризація ПШ: ЛСО > 10 од. Вуда, СІ 2 л/хв/м2, Тиск у ПП > 12 мм.рт.ст., SO2 < 60%

У світовій практиці накопичений досвід застосування комбінованої терапії ЛАГ з використанням основних груп препаратів: простаноїдів, інгібіторів фосфодіестерази та АРЕ. Основними в цьому напрямку є дослідження STEP (інгаляційний ілопрост + бозентан), TRIUMPH (бозентан або силденафіл + інг. трепростиніл), PACES (епопростенол + силденафіл). Найбільш вивченою є комбінація інгаляційного ілопросту й бозентану. З фармакологічної точки зору, ілопрост ідеально підходить для комбінованої терапії завдяки його потужному ефекту та незначному фармакологічному потенціалу взаємодії.

Однією з комбінацій для поліпшення результатів лікування хворих а ЛАГ з позитивним терапевтичним ефектом і одночасним зниженням вартості лікування може бути комбінована терапія інгаляційного ілопросту з силденафілом. У літературі вже висвітлюється такий досвід.

У світі проводяться дослідження комбінованого застосування інгаляційного ілопросту та ріоцигуату. Первинні клінічні дані свідчать про високу привабливість цієї комбінації з позицій ефективності, безпеки на комплаєнсу.

При різних формах ЛАГ, у тому числі асоційованих з іншими захворюваннями, мають місце деякі особливості лікування, які відображені в рекомендаціях АСС і АНА.

Останнім часом (2010) для лікування ВВС і ЛГ було схвалено 3 класи препаратів, дія яких спрямована на модифікацію дисфункції ендотелію: простаноїди, антагоністи рецепторів ендотеліну та інгібітори ФДЕ-5.

Терапевтичну флеботомію необхідно проводити при гематокриті більше 65%. При цьому необхідно провести ізоволюмічну заміну рідини (750-1000 мл ізотонічного р-ну NaCl замість 400-500 мл крові). При повторних флеботоміях необхідно стежити за можливим розвитком дефіциту заліза з метою його поповнення. Профілактика тромбоемболічних ускладнень за допомогою ацетилсаліцилової кислоти вважається неефективною. Антикоагулянти рекомендуються тільки при ФП.

Коментар робочої групи:

В Україні правильна назва ізотонічного р-ну NaCl – 0,9% розчин натрію хлориду.

Для вирішення питання про хірургічне лікування ВВС при наявності шунтування злява на право необхідно проводити катетеризацію правих відділів серця згідно протоколу вказаному у додатку 2 до протоколу. Згідно рекомендаціям ESC/ ERS-2015 при ЛСО < 2,3 WU хірургічне лікування показано (клас ІІа, рівень С), при ЛСО > 4,6 WU хірургічне лікування не показане (клас ІІа, рівень С), при ЛСО 2,3-4,6 WU вирішується індивідуально у закладах, що надають третинну спеціалізовану медичну допомогу.

Таблиця 16. Рекомендації щодо ЛАГ, пов’язаної з вродженими серцевими шунтами (ESC, ERS-2015)

Положення	Класа	Рівеньb
АРЕ бозентан показаний пацієнтам з синдромом Ейзенменгера при ВООЗ-ФК III	I	B
Інші АРЕ, інгібітори ФДЕ-5 та простаноїди слід розглядати у хворих з синдромом Ейзенменгера	IIа	C
За відсутності значного кровохаркання терапію пероральними антикоагулянтами слід розглядати у хворих на тромбоз ЛА або ознаками СН	IIв	C
Використання додаткової О2 терапії слід розглядати в тих випадках, коли вона призводить до стійкого підвищення насичення артеріальної крові киснем і зменшення симптомів	IIа	C
За наявності симптомів в’язкості флеботомія з ізоволюмічною заміною крові повинна розглядатися зазвичай, коли гематокрит становить > 65%	IIа	C
Використання препаратів заліза слід розглядати у пацієнтів з низьким рівнем ферритину у плазмі	ІІв	С
Комбінована терапія може розглядатися у хворих із синдромом Ейзенменгера	IIb	C
У пацієнтів із синдромом Ейзенменгера застосування БКК не рекомендується	III	C

а – клас рекомендацій; b – рівень достовірності.

Особливості лікування хворих на ЛАГ внаслідок захворювань легень і/або гіпоксії. Що стосується рекомендацій щодо лікування ЛГ при легеневій патології, то доведено, що при ЛГ, пов’язаній з ХОЗЛ, головна роль приділяється безперервному (16 год/добу) лікуванню киснем. У пацієнтів з розладами дихання, пов’язаними зі сном і нічною десатурацією, ефективне застосування неінвазивної домашньої вентиляції. Згідно з сучасними представленнями, застосування вазодилататорів, таких як БКК, простаноїди, анагоністи ендотелінових рецепторів і інгібітори ФДЕ-5, для лікування ЛГ, пов’язаної з ХОЗЛ, показано тільки в окремих випадках (при середньому тиску в ЛА більше 40 мм.рт.ст.).

При інтерстиціальних захворюваннях легень з ЛГ 35 мм.рт.ст. терапія зазначеними вазодилататорами виправдана. Існують дані про застосування ілопросту інгаляційно при цих захворюваннях зі зменшенням тиску в ЛА та збільшенням сатурації кисню в крові (табл. 17).

Таблиця 17. Рекомендації щодо ЛГ, пов’язаної із захворюваннями легенів (ESH-ERS, 2009)

Положення	Класа	Рівеньb
Ехокардіографія рекомендується в якості скринінгового інструменту для виявлення ЛГ, пов’язаної із захворюваннями легенів	I	С
Пацієнти з ехокардіографічними ознаками тяжкої ЛГ/дисфункції правого шлуночка повинні направлятися у спеціалізовані центри	І	С
КПС не рекомендується у пацієнтів із підозрою на ЛГ із ознаками захворювання легень без необхідності (вирішення питання трансплантації, диференційний діагноз із ЛАГ або хронічною тромбоемболічною ЛГ, потенціальне включення до клінічного дослідження)	IІІ	С
Оптимальне лікування основного захворювання легенів, включаючи тривалу О2 терапію у хворих на хронічну гіпоксемію, рекомендується у пацієнтів із ЛГ, зумовленою захворюваннями легенів	I	С
Пацієнти з важкою ЛГ/дисфункцією правого шлуночку можуть направлятися до експертного центру для індивідуалізації лікування	ІІа	С
Використання специфічної лікарської терапії ЛАГ у пацієнтів з ЛГ, зумовленою захворюваннями легенів, не рекомендується	III	С

а – клас рекомендацій; b – рівень достовірності.

При ВІЛ-асоційованій ЛАГ терапевтичні підходи ще менш вивчені, ніж при інших формах ЛАГ. Труднощі полягають у тому, що гострий вазоконстрикторний тест, рекомендований для хворих на ІЛГ з метою виявлення відповідачів для лікування антагоністами кальцію, у хворих на ВІЛ-асоційовану ЛАГ не описаний. До того ж, БКК виявилися неефективними у пацієнтів з ВІЛ-асоційованою ЛАГ. Існують дані трьох досліджень щодо ефективності: перорального простаноїда берапросту (Galie N et al., 2002) та селективного антагоністу ендотелинових рецепторов амбризентану (Galie N. Et al., 2008). Декілька досліджень продемонстрували можливість покращити толерантність до фізичного навантаження та геодинамічні показники при застосовуванні у даній категорії хворих епопростенолу в/в (Nunes H. et al., 2003), трепростінілу п/ш (Cea-Calvo L. et al., 2003) та ілопроту інгаляційно (Ghofrani HA. Et al.). Отримані позитивні клінічні та гемодинамічні результати при використанні бозентану у хворих на ЛАГ, асоційовану з ВІЛ. Даних про ефективне застосування антагоністів ендотеліальних рецепторів і інгібіторів ФДЕ-5 в контрольованих дослідженнях немає. Проте існує застереження, що силденафіл дуже обережно слід застосовувати разом із ритонавіром та саквіновіром через можливу між взаємодію.

Ефективна антикоагулянтна терапія може поліпшувати прогноз при ВІЛ-асоційованій ЛАГ. Проте, вона рутинно не рекомендована через високий ризик виникнення кровотеч, низьку прихильність та можливість перехресної взаємодії з іншими препаратами. Однак пероральні антикоагулянти, які входять у схему лікування ІЛГ, необхідно з великою обережністю застосовувати у ВІЛ-інфікованих хворих, частіше вони протипоказані через ризик кровотечі та можливу лікарську взаємодію з препаратами для лікування ВІЛ-інфекції.

Як правило, наявність ВІЛ інфекції є протипоказом для проведення трансплантації.

Роль високоактивної антиретровірусної терапії у веденні ВІЛ-асоційованої ЛАГ поки не встановлена. Одне дослідження показало, що ВІЛ-асоційована ЛАГ може виникнути і у хворих з добре контрольованою ВІЛ-інфекцією, а антиретовірусна терапія не призводить до регресії симптомів або затримки розвитку захворювання, а основою лікування є специфічна терапія з приводу ЛГ (табл. 18).

Коментар робочої групи:

В Україні станом на 01.10.2015р. Берапрост та Саквіновір не зареєстровані як лікарські засоби.

Таблиця 18. Рекомендації щодо ЛАГ, пов’язаної з ВІЛ-інфекцією (ESH-ERS, 2015)

Положення	Класа	Рівеньb
Ехокардіографія показана пацієнтам з нез’ясованою задишкою для виявлення серцево-судинних ускладнень ВІЛ-інфекції	I	С
У хворих на ЛАГ, пов’язаній з ВІЛ-інфекцією, з урахуванням супутніх захворювань і лікарських взаємодій слід розглядати той же алгоритм лікування, що і у хворих на ІЛАГ	ІІа	С
У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі антикоагулянти не рекомендуються	IІІ	С

а – клас рекомендацій; b – рівень достовірності.

Для пацієнтів з ЛАГ, що асоціюється з портальною гіпертензією, застосовується той же алгоритм, що й для ІЛГ. Однак, при складанні схеми лікування необхідно враховувати супутні захворювання.

Слід звернути увагу на стан функції печінки (як і при інших захворюваннях, що супроводжуються ЛАГ). Призначення таким хворим антикоагулянтів може загрожувати кровотечею. При вирішенні питання про трансплантацію печінки хворим на цироз слід провести обстеження для виявлення ЛАГ, яка є протипоказанням для цієї операції, якщо СТЛА більше 35 мм.рт.ст. або ЛСО більше 250 дін. сек. см-5 (табл. 19).

Таблиця 19.Рекомендації щодо ЛАГ, пов’язаної з портальною гіпертензією (ESH-ERS, 2015)

Положення	Класа	Рівеньb
Ехокардіографічний скринінг для виявлення ЛГ рекомендується у хворих із симптомами і захворюваннями печінки та/або у кандидатів на трансплантацію печінки	I	В
У хворих на ЛАГ, пов’язаній з портальною гіпертензією, слід розглядати той же алгоритм, що й при лікуванні хворих на ІЛАГ, беручи до уваги супутні захворювання	ІІа	С
Рекомендовано, щоб такі пацієнти направлялися до експертних центрів, де є можливість лікування обох станів	І	С
Антикоагулянтна терапія не рекомендується у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі	III	С
Трансплантація печінки може обговорюватися у окремих пацієнтів, які добре відповіли на призначення специфічної терапії ЛГ	ІІв	С
Трансплантація печінки протипоказана у пацієнтів з важкою та неконтрольованою ЛАГ	ІІІ	С

а – клас рекомендацій; b – рівень достовірності.

ЛАГ є добре відомим ускладненням таких системних захворювань сполучної тканини, як системна склеродермія (частота ЛГ може досягати 7-12% хворих), червоний вовчак, дерматоміозит, синдром Шегрена. Лікування такої категорії пацієнтів є більш комплексним, ніж ІЛАГ. Воно проводиться на фоні імуносупресивної та протизапальної терапії. Відповідь на призначення БКК при вазореактивному тесті зустрічається значно рідше, ніж при ІЛАГ. Співвідношення ризик/користь при ОАК терапії невідома. Основні принципи лікування хворих на ЛАГ із системними захворюваннями такі ж, як і при лікуванні ІЛАГ, що пов’язано з тим, що подібні хворі включалися у більшість РКД. Існує аналіз у підгрупах хворих із склеродермією у спостереженнях на фоні прийому бозентану, силденафілу, трепростанілу. В/в застосування епопростенолу супроводжувалося покращенням толерантності до фізичного навантаження, симптоматики та гемодинамічних параметрів при 3-місячному спостереженні за хворими із системною склеродермією. Проте, результати виживання таких хворих були гіршими, ніж при ІЛАГ. Наявність системного захворювання сполучної тканини не є проти показам для трансплантації при неефективності медикаментозної терапії.

Таблиця 20.Рекомендації щодо ЛАГ, пов’язаної із захворюваннями сполучної тканини (ESH-ERS, 2015)

Положення	Класа	Рівеньb
У пацієнтів з ЛАГ, пов’язаної із захворюваннями сполучної тканини, рекомендується алгоритм ведення, аналогічний хворим на ІЛАГ	I	А
У асимптомних хворих із захворюваннями склеродермічної групи для виявлення ЛГ рекомендується ехокардіографічний скринінг, біомаркери та визначення дифузійної спроможності легень	I	C
КПС показана у всіх випадках імовірної ЛАГ, пов’язаної із захворюваннями сполучної тканини, особливо, якщо розглядається специфічна лікарська терапія	I	С
ОАК терапія повинна розглядатися на індивідуальній основі та при оцінки можливості тромбофілії	ІІв	С

а – клас рекомендацій; b – рівень достовірності.

Особливості лікування ЛГ при захворюваннях лівих відділів серця. ЛГ при захворюваннях лівих відділів серця належить до посткапілярної форми. У таких випадках основним методом є лікування основного захворювання. Застосовувати специфічну терапію, рекомендовану для лікування ЛАГ, небажано. Більше того, призначення зазначених препаратів може бути небезпечним у зв’язку з можливістю розвитку набряку легенів. Невеликі дослідження продемонстрували ефективність силденафілу (покращення переносимості фізичного навантаження та якості життя) у даній категорії пацієнтів. У випадках, коли має місце виявлена при ЕхоКГ тяжка ЛГ, не адекватна ураженню серця, рекомендується інвазивний метод вимірювання тиску заклинювання для уточнення характеру ЛГ (табл. 21).

Таблиця 21.Рекомендації щодо ЛАГ, пов’язаної із захворюваннями лівих відділів серця (ESH-ERS, 2015)

Положення	Класа	Рівеньb
У пацієнтів з ЛГ, зумовленою захворюванням лівих відділів серця, рекомендується оптимальне лікування основного захворювання лівих відділів серця	I	С
Рекомендовано визначати інші причини ЛГ (ХОЗЛ, синдром обструктивного нічного апное сна, тромбоемболія, хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія) та проводити відповідне лікування	І	С
Рекомендовано проводити інвазивні визначення ЛГ у пацієнтів, які знаходяться в оптимальному ізоволюмічному стані	І	С
Пацієнти із значним прекапілярним компонентом (високий градієнт діастолічного тиску) та/або високим ЛСО мають направлятися до експертного центру для кінцевого встановлення діагноза та призначення індивідуальної терапії	ІІа	С
Необхідність проведення та роль вазореактивного тесту не встановлені, за виключенням пацієнтів, які є кандидатами для трансплантації серця та/або імплантації пристроїв для підтримання функції лівого шлуночка	ІІІ	С
Використання специфічної терапії ЛАГ не рекомендується у пацієнтів з ЛГ в результаті захворювань лівих відділів серця	III	C

a – клас рекомендацій, b – рівень достовірності.

Лікування хронічної тромбоемболічної ЛГ. При лікуванні ХТЕЛГ з метою зниження тиску в ЛА та ЛСО призначаються ті ж схеми лікування, що і при ЛАГ. Хворі повинні бути проконсультовані на предмет проведення тромбендартеректомії.

Даний вид хірургічного лікування хворих на ЛГ із тромботичною обтурацією проксимальних відділів легеневих артерій дозволяє зменшити ЛСО, покращити систолічну функцію ПШ, толерантність до фізичних навантажень, збільшити тривалість життя хворих. Легенева ендартеректомія проводиться хворим при хронічній ТЕЛА та посттробемболічній ЛГ. Операційна смертність у кращих медичних центрах коливається від 5 до 11%. Важливим елементом успішного проведення операції є відбір пацієнтів. Визначальним фактором повинна бути саме тяжкість тромботичної оклюзії. При цьому сама величина тиску в ЛА не має значення, оскільки у пацієнтів з найбільш високим СТЛА досягається найбільший ефект від такого втручання. У більшості хворих регресують симптоми, збільшується переносимість навантаження, поліпшуються гемодинамічні показники та якість життя. За даними ретроспективного аналізу, 5-річна виживаність у цих хворих досягає 75%.

Основним протипоказанням до проведення тромбендартеректомії є виражене ураження паренхіми легенів (об’єм форсованого видиху за 1 секунду< 30%) (табл. 22).

Таблиця 22.Рекомендації щодо хронічної тромбоемболічної легеневої гіпертензії (ESH-ERS, 2009, 2015)

Положення	Класа	Рівеньb
Діагностика ХТЕЛГ заснована на наявності прекапілярної ЛГ (середній ЛАТ > 25 мм.рт.ст., ТЗЛА < 15 мм.рт.ст., ЛСО > 2 од. Вуда) у хворих із множинними хронічними/організованими оклюзуючими тромбами/емболами в еластичних легеневих артеріях (основній, частковій, сегментарній, субсегментарній)	I	С
У пацієнтів, які вижили після ТЕЛА, при виникненні задишки слід запідозрити ХТЕЛГ	ІІа	С
У хворих на ХТЕЛГ показана довічна антикоагулянтна терапія	I	С
Рекомендованим є те, щоб всі пацієнти з хронічною тромбоемболічною ЛГ направлялися на спеціалізовані центри, де є мультидисциплінарні команди, для вирішення питання операбельності та подальшої тактики лікування	І	С
Хірургічна легенева ендартеректомія з глибокою гіпотермією та зупинкою цируляції є рекомендованим лікуванням у хворих на ХТЕЛГ	I	С
Ріоцигуат є рекомендованим для симптомних пацієнтів, у яких залишилася або знову виникла ЛГ після оперативного втручання, або неоперованих пацієнтів з хронічною тромбоемболічною ЛГ. Рекомендації мають надаватися експертною командою,до якої обов’язково входить хоча б один спеціаліст-хірург з легеневої ендартеректомії.	І	В
Інші специфічні для ЛГ препарати можуть бути рекомендованим для симптомних пацієнтів, у яких залишилася або знову виникла ЛГ після оперативного втручання, або неоперованих пацієнтів з хронічною тромбоемболічною ЛГ. Рекомендації мають надаватися експертною командою,до якої обов’язково входить хоча б один спеціаліст-хірург з легеневої ендартеректомії.	ІІв	В
Баллонна пульмональна ангіопластика може обговорюватися у пацієнтів, яким технічно не можна провести едартеректомію, або є високий ризик несприятливого перебігу операції	ІІв	С
Скринінг на хронічну тромбоемболічну ЛГ у асимптомних пацієнтів, які вижили після гострої тромбоемболії легеневої артерії не рекомендовано проводити	ІІІ	С

а – клас рекомендацій; b – рівень достовірності.

Хірургічне лікування хворих на ЛГ

Передсердна септостомія – створення перфорації в міжпередсердній перегородці – стала застосовуватися у хворих із правошлуночковою СН після спостережень Rozkovec і співавт. Щодо того, що хворі на ІЛАГ із вторинним відкриттям овального вікна мають кращу виживаність, ніж ті, у яких міжпередсердну перегородку збережено. Створення скидання крові праворуч-ліворуч дозволяє знизити тиск у правому передсерді, покращити функцію ПШ, збільшити переднавантаження ЛШ та серцевого викиду, що призводить до зменшення частоти запаморочень, синкопе, підвищення толерантності до фізичного навантаження. Суть операції полягає в наступному – у міжпередсердну перегородку встановлюють балонний катетер, який поступово розширюють, поки показник насичення артеріальної крові О₂ не знизиться на 10%. Мета операції – зниження тиску в ПП, розвантаження ПШ, збільшення переднавантаження ЛШ і серцевого викиду. Однак з урахуванням ризику відновлення небезпечної для життя артеріальної гіпоксемії та, як наслідок, збільшення смертності, особливо у хворих на тяжку правошлуночкову недостатність, передсердна септостомія показана при неефективності всіх видів медикаментозного лікування або як підготовчий етап перед трансплантацією легенів.

Передсердна септостомія рекомендується хворим на ЛГ з ІІІ і IV ВООЗ-ФК з частими синкопе або рефрактерною до терапії правошлуночковою СН. Смертність хворих при проведенні передсердної септостомії становить 5-15%.

Трансплантація легенів або комплексу серце-легені

Трансплантація легенів або комплексу серце-легені показана при ІЛГ, синдромі Ейзенменгера, пацієнтам із СН, що відповідає IV ФК ВООЗ, Т6ХХ менше 400 м, серцевому індексі (СІ) менше 2,0 л/хв /м² або сатурації артеріальної крові, що дорівнює або менше 63%, і/або тиску у ПП, що дорівнює або більше 10 мм.рт.ст., і/або середньому тиску у ЛА більше 55 мм.рт.ст.

Відносними протипоказаннями є вік (до 55 років, попередні торакальні операції). Абсолютні протипоказання до трансплантації легенів:

1. виражена дисфункція інших життєво-важливих внутрішніх органів (хронічна ниркова недостатність: кліренс креатиніну < 50 мг/мл/хв, захворювання печінки, підтверджене біопсією);

2. ВІЛ-інфекція;

3. активне онкологічне захворювання (за винятком базально-клітинної та плоскоклітинної карциноми шкіри);

4. носіння HBs-антигену;

5. гепатит С, підтверджений біопсією печінки;

6. паління, прийом алкоголю, наркотиків в останні 6 місяців.

У єдиному проспективному неконтрольованому дослідженні було показано, що 3-х і 5-річна виживаність після проведених трансплантацій однієї або двох легенів, комплексу серце-легені у хворих на ЛГ склала 55% і 45% відповідно. Операції трансплантації однієї або обох легень, комплексу серце-легені проводяться у хворих на ІЛАГ. При синдромі Ейзенменгера трансплантація однієї або обох легень може комбінуватися з корекцією дефекту міжпередсердної або міжшлуночкової перегородки. Показники виживаності після трансплантації однієї або обох легень у хворих на ЛГ практично однакові, тому залежно від клінічної ситуації виправдане використання будь-якого підходу. У більшості центрів переважно виконують білатеральну трансплантацію легенів у зв’язку з меншим числом післяопераційних ускладнень.

Алгоритм лікування хворих на ЛГ

Після встановлення діагнозу ЛГ починають загальні заходи та терапію антагоністами кальцію (за відсутності протипоказань), діуретиками при затримці рідини, киснем – при гіпоксемії, глікозидами при рефрактерній правошлуночковій недостатності та/або суправентрикулярній тахікардії. Гострі проби на вазореактивність повинні проводиться всім хворим на ЛАГ. Найбільш імовірний позитивний ефект від призначення високих доз антагоністів кальцію слід очікувати у хворих на ІЛГ і ЛГ внаслідок прийому аноректиків. Саме в цих хворих застосовуються антагоністи кальцію в максимально переносних дозах, стійкість ефекту повинна оцінюватися через 3 і 6 місяців від початку терапії.

Для пацієнтів з ЛГ I і II ВООЗ-ФК рекомендується стандартна терапія антикоагулянтами, серцевими глікозидами, діуретиками, киснетерапія, при позитивній ОФП пробі – антагоністами кальцію. У цих хворих можливе використання ріоцигуату, курсової терапії простагландином Е 1. Питання про доцільність призначення таким хворим силденафілу залишається відкритим через відсутність спеціально запланованих досліджень у пацієнтів з ЛГ I і II ВООЗ-ФК.

Основною популяцією для вивчення нових препаратів для лікування ЛГ у рандомізованих дослідженнях були найтяжчі хворі на ЛГ із III і IV ВООЗ-ФК.

Пацієнти з негативною пробою при I-II ВООЗ-ФК повинні продовжувати медикаментозну терапію під ретельним динамічним контролем.

Пацієнтам з III ВООЗ-ФК, негативної або позитивної ОФП проби призначається курсове лікування ілопростом, простагландином Е 1, ріоцигуатом або інгаляційним оксидом азоту; має місце призначення бозентану або силденафілу. Пацієнтам з IV ВООЗ-ФК рекомендується призначення ілопросту або бозентану, а також комбінації цих препаратів у пацієнтів, призначення яким препарату першого або другого вибору не дозволяє досягти позитивної динаміки. Вивчення стратегії лікування хворих на ЛГ є метою проведених на даний час рандомізованих досліджень.

Хірургічні методи лікування – передсердна балонна септостомія та/або трансплантація легенів – показані при рефрактерній до медикаментозного лікування ЛГ (схема 4).

Диспансеризація хворих ЛГ

Для контролю за станом хворих на ЛАГ і оцінки результатів проведеної терапії хворі повинні постійно надглядатися сімейним лікарем разом з кардіологом, а при ЛГ, асоційованій з іншими захворюваннями, також суміжними фахівцями (пульмонологом – при захворюваннях легенів, інфекціоністом – при ВІЛ, гастроентерологом – при портальній гіпертензії тощо). Запропоновано строки обстеження хворих і об’єм дослідження (табл. 23).