Мета-анализ

Одной из разновидностей систематизированных обзоров является мета-анализ. Часто мета-анализ рассматривается как высшая ступень доказательности и становится основой для выбора наиболее эффективных лечебно-профилактических и диагностических вмешательств. Мета-анализ, появившийся в конце 1980-х годов, сегодня относится к одной из самых популярных и быстро развивающихся методик системной интеграции результатов отдельных научных исследований. Например, в Великобритании до 50% всех используемых сегодня методов лечения заболеваний внутренних органов основаны на результатах рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), а также соответствующих мета-анализов. Сегодня мета-анализ - это «объединение результатов различных исследований, складывающееся из качественного компонента (например, использование таких заранее определенных критериев включения в анализ, как полнота данных, отсутствие явных недостатков в организации исследования и

т.д.) и количественного компонента (статистическая обработка имеющихся данных)». В то же время I. Chalmers и D.G. Altman в монографии «Систематические обзоры» характеризуют мета-анализ как «количественный систематический обзор литературы или количественный синтез первичных данных с целью получения суммарных статистических показателей».

Целью мета-анализа является оценка эффективности изучаемого вмешательства, а также выявление, изучение и объяснение неоднородности или гетерогенности в результатах исследований и подгруппах пациентов. Он должен представить точечные и интервальные (95% доверительный интервал) оценки обобщенного эффекта вмешательства.

Как указывалось выше, в мире ежегодно публикуется более 2,5 миллиона медицинских статей, не считая материалов многочисленных национальных и международных конференций, книг. Естественно, в этой ситуации велика потребность в анализе и синтезе имеющейся информации. Ее анализ по типу литературного обзора для журнала или диссертации носит чисто описательный и субъективный характер, хотя и является предпосылкой для проведения мета-анализа после актуализации некой проблемы. Главный недостаток такого подхода состоит в том, что он не использует строго научные и математические методики. Все это приводит к появлению так называемой β-ошибки (ошибка второго рода - ложное утверждение об отсутствии различий между эффективностью сравниваемых методов лечения, когда на самом деле они различны) из-за противоречивых результатов исследований и недостаточного числа пациентов в них. Примеров расхождения результатов описательного обзора литературы и ее метаанализа очень много (публикация вывода лауреата Нобелевской премии профессора Л. Полинга о снижении заболеваемости простудой в результате применения аскорбиновой кислоты, эффективность антиоксидантов в профилактике сердечно-сосудистой патологии, целесообразность профилактики нарушений ритма с использованием лидокаина в остром периоде инфаркта миокарда, возможность снижения риска сердечно-сосудистой патологии у женщин на фоне заместительной гормональной терапии). Ни один из этих выводов впоследствии не был подтвержден результатами соответствующих мета-анализов. В то же время кумулятивный мета-анализ 33 клинических исследований мог еще в 1973 г. (почти за 20 лет до широкого внедрения в практику внутривенного тромболизиса) сделать рутинной практику введения

стрептокиназы при остром инфаркте миокарда.

Однако существуют и противоположные примеры. В качестве одного из них можно привести дискуссию середины 1990-х годов прошлого века о целесообразности и безопасности применения антагонистов кальция при артериальной гипертензии. По данным двух мета-анализов было показано их негативное влияние на риск развития инфаркта миокарда, но последующие крупные исследования ALLHAT и ASCOT полностью опровергли эти опасения, также как и новый мета-анализ BPTLC.

В целом мета-анализ позволяет более точно, чем результаты отдельно взятого клинического исследования, определить категории больных, у которых применимы полученные результаты.

На основании результатов мета-анализа часто принимаются не только лечебно-диагностические, но и управленческие решения (например, развертывание специализированных инсультных отделений, снижающих риск смертности и тяжелой инвалидизации более чем на треть). Интересно, что ни в одном из более чем 10 рандомизированных клинических исследований преимущества специализированных отделений не были доказаны.

Постоянно обновляемые мета-анализы позволяют существенно сократить время между научным открытием и широким внедрением его результатов в практику здравоохранения. В качестве примера можно привести результаты мета-анализа по применению β-адреноблокаторов при артериальной гипертензии, которые существенно сузили показания для их назначения у этой категории пациентов.

Существует два основных подхода к выполнению мета-анализа: статистический ре-анализ отдельных исследований на основании первичных данных о включенных в них пациентах и альтернативный ему, базирующийся на обобщении результатов опубликованных исследований по конкретной теме.

Главными преимуществом мета-анализа является возможность увеличения статистической мощности исследования и достоверности оценки эффекта анализируемого вмешательства, относительно низкая стоимость и оперативность его проведения.

В соответствии с рекомендациями «The Cochrane Collaboration. Preparing, maintaining and disseminating systematic reviews of the effects of health care» (The Cochrane Collaboration, UK, 1995) для анализа качества выполненного мета-анализа необходимо проанализировать следующее.

Насколько специфична и четко определена его цель (см. во введении).

Цель проведения мета-анализа должна быть конкретной и оформлена в виде правильно сформулированного клинического вопроса. Это позволяет четко определить контингент и клинико-демографические характеристики популяции пациентов, к которым могут быть применены его результаты. Формулирование цели мета-анализа предопределяет стратегию отбора оригинальных исследований и выработки критериев включения соответствующих данных. Наиболее типичной целью мета-анализа является ответ на вопрос, приносит ли анализируемое вмешательства больше пользы, чем вреда по сравнению с другими методами, включая плацебо.

Насколько всеобъемлюща и четко описана тактика поиска соответствующих публикаций, не является ли она тенденциозной (см. в материалах и методах).

Прежде всего необходимо максимально снизить риск возникновения систематической ошибки из-за включения исследований только с положительным результатом.

Методология поиска публикаций по теме мета-анализа достаточно сложна и включает четыре основные этапа:

•  поиск в максимально большем количестве электронных базах данных (типа MЕDLINE, Medscape. EMBASE, Science Citation Index), названиях и текстах публикаций по ключевыми словам;

•  анализ библиографических ссылок в статьях и книгах по интересующей теме, которые могут содержать ссылки на публикации, пропущенные на первом этапе;

•  запросы в фармацевтические компании, производящие препараты, эффективность которых оценивается в мета-анализе. Особое внимание нужно уделить получению неопубликованных результатов их собственных исследований так называемых Data on file;

•  личные контакты с экспертами и ведущими специалистами в области предмета мета-анализа, которые позволят выявить ранее неизвестные исследования, получить разъяснения по достоинствам и недостаткам дизайна исследований, включаемых в мета-анализ.

Еще одно правило отбора исследований для включения в метаанализ: если с участием одной группы выполнено несколько исследо-

ваний на одной популяции больных, то в мета-анализе используются данные последнего.

Поиск и выявление всех относящихся к теме мета-анализа публикаций является синтезом трудоемкого и медленного ручного просмотра всех журналов и сборников, которые могут содержать относящиеся к мета-анализу публикации с более производительным компьютерным просмотром электронных библиографических баз данных. Однако даже такое сочетание выявляет около 65% от всех публикаций по проблеме мета-анализа. Существуют специальные способы оценки полноты выявления и включения в мета-анализ исследований, чтобы снизить вероятность публикационного смещения результатов из-за преимущественного опубликования неотрицательных результатов исследований. Для качественной оценки наличия этой систематической ошибки выполняют построение воронкообразной диаграммы рассеяния результатов отдельных исследований в координатах (величина эффекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма имеет симметричный характер.