Литература

5. Аннеманс Л. Экономика здравоохранения для неэкономистов. Введение в концепции, методы и трудности экономической оценки в здравоохранении: Пер. с англ.— М.: Ньюдиамед, 2010 г.- 120 с.

6. Куликов А. Ю., Литвиненко М. М. Теоретические основы нового метода фармакоэкономического анализа: «совместный анализ» // Фармакоэкономика. — 2009.— № 2.— С. 15—19.

7. Ледина А. В., Куликов А. Ю. Комплексное лечение и профилак­тика эстрогензависимых урогенитальных расстройств: клиниче­ские аспекты и фармакоэкономический анализ // Фармакоэко­номика, - 2009.-№ 1.-С. 13-18.

8. Мясоедова Н. А., Тхостова Э. Б., Белоусов Ю. Б. Оценка качества жизни при различных сердечно-сосудистых заболеваниях // Ка­чественная клиническая практика. — 2002.— № 1.— С. 53—57.

9. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Аринина Е. Е., Усенко К. Ю. Фар­макоэкономика алкоголизма.— М.: МИА, 2010.— С. 111.

10. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Крысанов И. С. и др. Особенности методологии фармакоэкономических исследований в условиях здравоохранения Российской Федерации (обзор публикаций за период с 1995 по 2007 гг.) // Фармакоэкономика. — 2009.— № 1.-С. 3-6.

11. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Крысанов И. С. Фармакоэкономи­ческий анализ хелаторной терапии пациентов с хронической по-сттрансфузионной перегрузкой железом // Фармакоэкономи­ка. - 2009.- № 3.- С. 34-38.

12. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Нгуен Т. Определение «порога го­товности платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ // Фармакоэкономика. — 2011.- № 1.— С. 7—12.

13. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Тихомирова А. В. Возможность пе­реноса фармакоэкономических данных из страны в страну // Фармакоэкономика. — 2009.— № 3.— С. 8—18.

10. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Чучалин А. Г., Ломакин А. В. Ретро­спективное фармакоэкономическое исследование использования фиксированной комбинации Салметерол-ьФлутиказон (Серетид) для лечения хронической обструктивной болезни легких в усло­виях реальной клинической практики // Фармакоэкономика. — 2010.-№4.-С. 22-27.

1\. Ягудина Р. И. Фармакоэкономический анализ лечения артери­альной гипертензии препаратами Бисопролола на стационарном и амбулаторном этапах // Фармакоэкономика. — 2009.—№ 1.— С. 25-31.

14. \\^\у\у.тт2(1гау.§оу.Ьу

15. \V^л^V.рЬа^тасоесопот.ш

27

Глава 4

МЕТОДОЛОГИЯ ПРОВЕДЕНИЯ АНАЛИЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Анализ эффективности является первым этапом проводимого фармакоэкономического исследования. Анализ эффективности ставит перед собой задачу по­иска показателя эффективности, удовлетворяющего целям исследования, а также получения данных, ха­рактеризующих анализируемые технологии с позиций выбранного показателя эффективности.

В зависимости от дизайна фармакоэкономического исследования анализ эффективности может осуществ­ляться двумя методами: организацией и проведением клинических исследований анализируемого Л С или же анализом уже существующих рандомизированных клинических исследований (РКИ). Проспективный дизайн исследования включает в себя проведение но­вого РКИ. В случае ретроспективного дизайна фарма­коэкономического исследования, имеющего место в настоящей работе, данные о показателях эффективно­сти анализируемых технологий получают методом ин­формационного поиска. Информационный поиск осуществляется прежде всего в специализированных библиотеках и базах данных (БД). Наиболее инфор­мационно обеспеченными и часто используемыми БД по РКИ являются зарубежные электронные БД: РиЪтей, МеёИпк и СосЬгапе.

Важным этапом фармакоэкономических исследова­ний является выбор специальных критериев (точек), с помощью которых оценивается эффективность меди­цинского вмещательства, что позволяет сделать вывод о целесообразности его применения в клинической практике. Поэтому в правильном выборе точек кли-

28

нической эффективности оказываются заинтересо­ванными четыре стороны: 1) специалисты в области клинических испытаний; 2) специалисты в области фармакоэкономики; 3) практикующие врачи; 4) паци­енты.

Адекватный выбор конечных точек подразумевает получение с их помощью объективной оценки эффек­тивности медицинского вмещательства; так, напри­мер, отдаленные результаты могут не подтвердить за­ключения об эффективности лечения, сделанного на основании анализа прямых клинических эффектов исследуемого вмещательства. Лечение препаратом, снижающим АД, не всегда приводит к уменьщению риска инсульта и преждевременной смерти (что и бы­ло с верапамилом). Таким образом, при выборе точек клинической эффективности необходимо учитывать следующие факторы: специфику медицинского вме­щательства; особенности и характер течения заболева­ния; значимость точки для пациента и т. д. В качестве критериев эффективности медицинского вмещатель­ства при проведении комплексного клинико-эконо-мического анализа могут использоваться:

16. Прямые клинические эффекты (сдвиг физиоло­гических и биохимических параметров, на изме­нение которых направлено действие лекарствен­ного средства, — снижение АД, прирост гемогло­бина и т. п.; устранение симптомов и синдромов заболевания; потеря или восстановление функ­ций).

17. Опосредованные клинические эффекты (сниже­ние частоты осложнений, сокращение числа по­вторных госпитализаций и т. п.).

18. Изменение показателей здоровья в группе, на которую направлено действие медицинского вмешательства (смертность, вьгживаемость, про­должительность жизни, инвалидизация, число сохраненных лет без инвалидности и т. п.).

4 Изменение КЖ, обусловленного здоровьем (ОАЬУ).

29

Таблица 4.1. Сравнительная характеристика точек клинической эф­фективности

Вид точки	Предлагаемая суррогат-		Целевая клиниче-	Конечная
	ная точка		ская точка	точка
Расшиф-	Биомаркер или клини-		Клиническая точ-	Клиниче-
ровка	ческая точка, предна-		ка, обладающая	ская точка.
	значенная для замены		высокой значимо-	непосредст-
	конечной точки		стью для пациен-	венно отра-
	Биомаркер	Клиниче-	та, но необяза-	жающая
		ская точка	тельно отражаю­щая продолжи­тельность и каче­ство жизни	продолжи­тельность и качество жизни
Примеры	Уровень	Боль в	инфаркт миокар-	Количество
	лпнп	груди	да, сердечно-сосу­дистая смерть, аб­солютная выжи­ваемость	продленных лет качест­венной жизни
Значи-	Неочевид-	Очевидны	->•	Очевидны и
мость для	ны для па-	для паци-		значимы для
пациента	циента	ента		пациента
Направ-	Критерий, Ориентиро-		->	Критерий,
ленность	ванный на болезнь			ориентиро­ванный на пациента

Предпочтительной считается оценка эффективно­сти с использованием критериев 3-й и 4-й групп, ко­торые могут быть отнесены к конечным точкам [8]. Однако использование таких критериев, как смерт­ность, выживаемость, продолжительность жизни, тре­бует длительного периода проведения исследования и сопряжено со значительными финансовыми затрата­ми, поэтому при определенных условиях конечные точки могут быть заменены на суррогатные (1-я и 2-я группы). Суррогатные точки могут быть сравнительно легко измерены, поэтому их использование значи­тельно ускоряет процесс исследования и снижает за­траты на его проведение. Сравнительная характери­стика видов точек клинической эффективности пред­ставлена в табл. 4.1 [8].

Биологический маркер (биомаркер) — измеряемый и поддающийся количественному определению объек­тивный индикатор естественного и патологического

биологического процесса и/или фармакологического ответа на терапевтические вмешательства на разных уровнях организменной и популяционной интеграции п]. В качестве биомаркеров могут использоваться: ха­рактеристики патологического процесса (лаборатор­ные, иммуноферментные, биохимические показатели и Др.); состояния морфологических структур (наиболее часто — медицинские изображения); распределение фенотипа специфических генов в популяции; присут­ствие в тканях биологических субстанций и т. п. [2]. Для биологических маркеров характерны следующие свойства: а) специфичность — предпочтительно, чтобы биомаркер являлся индивидуальной характеристикой конкретного патологического процесса и не был под­вержен влиянию других процессов (протекающих как в организме, так и вне его); б) заменимость — монито­ринг исследуемого процесса может осуществляться с помощью нескольких равнозначных биомаркеров (ут­ренний пик экспираторного потока и объем форсиро­ванного вьщоха при обструктивных заболеваниях лег­ких); в) практичность — наличие четкой однозначной методики измерения позволяет упростить использова­ние биомаркеров и снизить вероятность возникнове­ния погрешностей; г) валидность — является самой важной характеристикой для биомаркеров, используе­мых в клинических испытаниях. Валидными называ­ются биомаркеры, имеющие доказательство объектив­ного отражения исследуемого физиологического, па­тологического, токсикологического, клинического яв­ления и измеренные в системе аналитического теста с качественными характеристиками. Также вьщеляют группу биомаркеров неустановленной валидности, до­казательство которых построено на общем соглашении в медицинской и научной практике, и биомаркеров ве­роятной валидности, не подвергавшихся публичной оценке [3]. Однако любой биологический маркер явля­ется результатом измерений, а всякий метод измере­ний имеет погрешность. Погрешность может быть обу­словлена методом измерений, либо связана непосред-

30

31

ственно с ошибками измерений в том числе из-за пси­хофизиологических особенностей личности исследова­теля. Также следует учитывать, что биомаркер есть не­кая количественная мера явления, но не само явление.

Конечная точка — мера исхода, используемая в оценке эффективности медицинского (диагностиче­ского, лечебного, иного) вмешательства. Конечные точки обладают высокой значимостью для пациента, так как являются объективным отражением уровня здоровья человека, а также характеризуют состояние и исходы имеющегося у него патологического и естест­венного биологического процесса и связанного с ним функциональных и морфологических реакций и/или фармакологического ответа на врачебные вмешатель­ства. Различают два уровня конечных точек: популя-ционный и индивидуальный [2]. Конечные точки по-пуляционного уровня отражают эффект медицинского вмешательства в масштабах популяции (например, за­болеваемость, смертность, развитие осложнений и др.) Конечные точки индивидуального уровня ис­пользуются для оценки эффективности медицинского вмешательства у конкретного пациента: КЖ, исход патологического процесса (разрешение, переход в по-дострое состояние, хронизация), класс функциональ­ных нарушений вовлеченных в процесс органов и систем и др. Следует отметить, что результаты иссле­дований с использованием конечных точек популяци-онного уровня носят статистический характер и не отражают индивидуальных реакций, поэтому в по­следние годы наблюдается тенденция в сторону со­вместного использования точек обоих уровней для обеспечения максимальной объективности и досто­верности результатов исследований.

Суррогатная (замеш;аюшая) точка — мера исхода, используемая в оценке эффективности медицинского (диагностического, лечебного, иного) вмешательства у конкретного пациента, основанная на биологических маркерах [2]. Суррогатные точки являются результата­ми измерений структурных и функциональных при-

/^Медицин ( вмешател			гкоеХ — зСТВО /^		- валида- ция - количест­ венное из-
Патоло­гический процесс (ИБО)	^^		Суррогатная точка (АД, уро­вень холесте­рина В крови)		мерение		Конечная точ­ка (смерт­ность, заболе­ваемость, КЖ)		^		Анализ - «затра— ты-эффек-тивность»
\ Источник данных (мета-ана­лиз контролируемых рандо­мизированных исследований)

Рис. 4.1. Использование точек клинической эффективности в фарма-коэкономических исследованиях.

знаков биологических маркеров, используемыми как заместительные для клинически значимых точек. Ис­пользование суррогатных точек основывается на предположении о том, что изменения биологических маркеров, произошедшие в результате медицинского вмешательства, могут предопределить изменения ко­нечных точек. Необходимым условием для этого яв­ляется установление связи между суррогатными и ко­нечными точками, для чего разрабатываются специ­альные руководства, подробнее о которых будет изло­жено далее. Основными критериями суррогатных то­чек являются [1]: простота выявления; частота собы­тий выше, чем у конечных точек; наличие теоретиче­ской и эпидемиологической связи с патофизиологией заболевания; наличие связи с реальными конечными точками; параллелизм в обратном развитии с конеч­ными точками. Однако нельзя забывать, что для полу­чения достоверных результатов необходимо доказать связь как между самими суррогатной и конечной точ­ками, так и между их изменением в результате меди­цинского вмешательства.

Схематично использование точек клинической эф­фективности в фармакоэкономических исследованиях может быть представлено следующим образом (рис. 4.1) [9].

В качестве источника информации для проведения

32

33

Рис. 4.2. Пример не­рационального вы­бора суррогатной точки — суррогатная точка находится вне пути воздействия па­тологического про­цесса на конечную точку.

Конечная точка

Рис. 4.3. Пример нерационального выбора суррогатной точки — сур­рогатная точка отражает только один из нескольких механизмов па­тологического процесса.

Медицинское вмешательство

фармакоэкономического анализа эффективности ме­дицинского вмешательства чаще всего используется мета-анализ результатов контролируемых рандомизи­рованных исследований. Если в исследованиях, вы­бранных для мета-анализа, в качестве критериев эф­фективности использовались суррогатные точки, то осуществляется валидация. Однако на практике меди­цинское вмещательство, вызывающее изменение сур­рогатной точки, может не оказывать эффекта на ко­нечную точку, даже при условии установленной связи между этими точками. Наиболее характерные причи­ны подобного несоответствия [5]:

19. Суррогатная точка основана на биомаркере, ко­торый изменяется так же, как и конечная точка, под действием патологического процесса, но лежит вне механизма действия патологического процесса на ко­нечную точку: показатели уровней онкомаркеров ра-ково-эмбриональный антиген и простатоспецифиче-ский антиген колеблются аналогично изменению рис­ка заболеваемости/смертности. Само по себе измене­ние уровня онкомаркеров не является звеном патоло­гического процесса, в результате которого происходит изменение конечной точки (рис. 4.2).

20. Суррогатная точка отражает только один из не­скольких путей развития патологического процесса, вызывающего изменение конечной точки, в результа­те чего влияние медицинского вмещательства на ко­нечную точку может быть недо- или переоценено. Множественность факторов риска развития инфаркта миокарда при АГ обусловливает необходимость ис­пользования системы суррогатных точек для получе-

	^,		-
Патологический процесс		Суррогатная точка		Конечная точка

Рис. 4.4. Пример нерационального выбора суррогатной точки — сур­рогатная точка охватывает не все эффекты медицинского вмешатель­ства.

ния наиболее достоверных результатов (АД, гипертро­фия левого желудочка, функциональное состояние сосудов и др.) (рис. 4.3)

3. Медицинское вмещательство может обладать эф­фектами, независимыми от основного терапевтиче­ского эффекта, влияние которых на конечные точки зачастую не учитывается (исследование антиаритми­ческих препаратов — флекаинида и энкаинида) [4]. Известно, что аритмия является основным фактором риска преждевременной сердечной смерти. В ходе ис­следования оба препарата эффективно устраняли аритмию, однако изменение конечной точки не сов­пало с прогнозом — абсолютная вьгживаемость снизи­лась. Позже было установлено, что противоположный эффект медицинского вмещательства на конечную точку обусловлен побочным действием препаратов, возможность которого влиять на результаты была ощибочно оценена исследователями как незначитель­ная (рис. 4.4).

Достоверность результатов исследований, проводи­мых с заменой (трансформацией) конечных точек на

34

35

Таблица 4.2. Шкала оценки суррогатных точек по методике ОМЕКАСТ

Блок	Расшифровка	Баллы
Цель исследо-	Истинная конечная точка, которая была за-
вания	менена на суррогатную в ходе исследования	0-5
Дизайн иссле-	Достоверность доказательства связи между
дования	конечной и суррогатной точками	0-5
Статистиче-	Выраженность связи между конечной и сур-
ская обосно-	рогатной точками и ее статистическое зна-
ванность	чение	0-5
Штрафы	Недостаток доказательств или наличие их опровержения (биологическое и эпидемио-
	логическое)	1-3

суррогатные, во многом зависит от качества валида-ции, подробного доказательства взаимосвязи не толь­ко самих конечных и суррогатных точек, но и их из­менения в результате медицинского вмешательства. Существуют различные подходы к осуществлению ва-лидации, один из которых описан далее. Подробная методика валидации суррогатных точек была разрабо­тана английской научной группой, входящей в между­народную исследовательскую организацию ОМЕК­АСТ (Ои1соте Меазигез 1п Ш1еита1о1й АШтгШд СИшса! Тг1а18) [9]. Была создана схема, позволяющая класси­фицировать суррогатные точки по силе доказательства их связи с конечными точками. Данная система пред­ставляет собой методику определения степени «дока­зательности» суррогатных точек, которая заключается в оценке суррогатной точки по определенным крите­риям, объединенным в четыре блока, после чего ей присваивается один из пяти валидационных уровней в зависимости от количества набранных баллов. Крат­ко методика ОМЕКАСТ 8соппё представлена в табл. 4.2.

Итоговое количество набранных баллов, может ко­лебаться от О до 15, используется для определения уровня доказательства связи между конечной и сурро­гатной точками (от самого сильного — уровень 1, до самого слабого — уровень 5). Авторы данной методи-

36

5да предлагают считать возможной замену конечных точек только на суррогатные точки уровней 1 и 2 (на­бравшие 10 баллов и более). Таким образом, исполь­зование оценочной шкалы ОМЕКАСТ, благодаря чет­ким и однозначным критериям, позволяет формали­зовать подход к валидации суррогатных точек, повы­шая тем самым ее качество.

Рассмотрим пример выбора точек на примере из­менения уровня холестерина.

Известно, что повышенный уровень ОХС, его фракций и триглицеридов в крови является одним из самых сильных факторов риска внезапной сердечной смерти, однако в научных кругах до сих пор не осты­вают споры о связи снижения уровня липидов в кро­ви и уменьшения общей смертности. Некоторую яс­ность в этот вопрос внесли результаты мета-анализа, проведенного американским ученым Дж. Гордоном [6]. В мета-анализ были включены 50 рандомизиро­ванных контролируемых исследований различных ме­дицинских вмешательств, направленных на снижение уровня холестерина, таких как диета, гормоны, фиб-раты, секвестранты желчных кислот, статины. Сред­нее снижение уровня холестерина, обусловленное эф­фектом медицинского вмешательства, составило 10%, тогда как смертность в результате сердечных событий снизилась на 9%. Но, несмотря на это, эффект дан­ной группы медицинских вмешательств на общую смертность оказался противоположным, так как смертность, не связанная с сердечными событиями, выросла на 24%, в результате чего общая смертность увеличилась на 1%. Таким образом, отрицательное влияние медицинских вмешательств на общую смерт­ность нивелировало их положительное действие на смертность в результате сердечных событий. Поэтому без использования общей смертности в качестве ко­нечной точки эффективность таких групп препаратов, как гормоны и фибраты, оказывающих выраженное гиполипидемическое действие, была бы оценена не­адекватно [7].

37

Таким образом, конечные точки являются более значимыми для пациента, поэтому их применение предпочтительно при проведении исследований. Сур­рогатные точки менее значимы для пациента, но бо­лее просты в измерении и позволяют ускорить иссле­довательский процесс, что сохраняет интерес к ним как к возможной альтернативе конечным точкам.