10. Концепция рецепторов. Принцип Эрлиха.

Биологически активные соединения обычно подразделяют на агонисты - вещества, связывающиеся с рецепторами и индуцирующие биологический ответ, и антагонисты - соединения, препятствующие взаимодействию агониста и не вызывающие биологической реакции (ослабляющие ее). Ксенобиотик как чужеродное организму вещество чаще всего просто взаимодействует с местами связывания на мембране или выполняет роль антагониста.

Эрлих сформулировал знаменитый принцип: вещества не действуют, не будучи связанными.

Дальнейшее развитие теория рецепторов получила при изучении действия различных гормонов. Было выдвинута гипотеза, что гормоны связываются с расположенными на поверхности специальными структурами - рецепторами, т. е. молекулами, способными «узнавать» гормон, взаимодействовать с ним и передавать информацию о его присутствии.

Молекула любого рецептора состоит не меньше, чем из двух частей. Одна из них, наружная, служит для связывания вещества (гормона). Основную роль в этом играют полисахаридные цепи молекулы рецептора. Вторая, менее полярная часть молекулы рецептора служит для ее закрепления в липидном бислое и передачи принятого сигнала внутрь клетки. Взаимодействие между связывающими и передающими участками осуществляется благодаря конформационным перестройкам, происходящим в результате «посадки» эффектора (агониста) на связывающий участок рецептора.

В основе передачи информации о происшедших изменениях в конформации рецептора в ряде случаев лежат активация и инактивация фермента аденилатциклазы (АЦ), расположенного в мембране и отвечающей за синтез нуклеотида циклоаденозинмонофосфата (цАМФ).

В нормальном состоянии активность аденилатциклазы подавлена. При взаимодействии агониста с рецептором Р на поверхности мембраны аденилатциклаза активируется, усиливается синтез и увеличивается концентрация цАМФ внутри клетки, активируются один или несколько внутриклеточных ферментов. В данном случае первичным посыльным является эффектор (гормон, медиатор), вторичные посредники (G-белок, аденилатциклаза) не только способствуют переводу внешнего сигнала во внутриклеточный, но и обеспечивают его значительное усиление в 10-10° раз. Таким образом, несколько сигнальных молекул гормона или медиатора могут изменять функциональную или метаболическую активность всей клетки.

Циклический АМФ регулирует внутриклеточные реакции всех изученных прокариотических и эукариотических клеток. Действие его основано на активации специфических ферментов цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые формируют многие белки, в частности белки рибосом, ряд ферментов, транспортные мембранные белки и др. Фосфорилирование белков - это их активация. В неактивированное состояние они возвращаются путем дефосфорилирования с помощью фосфопротеинфосфатазы (ФПФ).

На поверхности плазматических мембран разных клеток число рецепторов варьируется. Так, на поверхности одной клетки печени имеется 250000 рецепторов инсулина, тогда как на поверхности клеток щитовидной железы их число не превышает 500.

К основным критериям, по которым можно судить о наличии рецепторов, относят следующие:

1высокое сродство, характеризующееся тем, что агент действует при низкой концентрации (10" Ми ниже);

2выход на плато кривой, описывающей зависимость процесса взаимо­действия эффектора с местами связывания на мембране от концентрации, поскольку количество рецепторов (мест связывания) ограничено;

3различная биологическая активность пар оптических изомеров (стереоспепифичность) (так, например, право- и левовращающиеся формы атропина, морфина и адреналина сильно отличаются друг от друга по био­логической активности);

4тканевая специфичность биологического действия веществ (напри­мер, адреналин оказывает мощное воздействие на сердечную мышцу, но очень слабо влияет на поперечнополосатые мышцы).