3.3. Стадії апоптозу

При реалізації апоптозу умовно можна виділити чотири стадії.

Ініціація —> Програмування —> Реалізація програми —> Видалення загиблої клітини

Стадії апоптозу:

1. Стадія ініціації

На цій стадії інформаційні сигнали рецептируются кліткою. Патогенний агент або сам є сигналом, або обумовлює генерацію сигналу в клітині і його проведення до внутрішньоклітинним регуляторним структурам і молекул.

Ініціюють апоптоз стимули, які можуть бути трансмембранними або внутрішньоклітинними.

Трансмембранні сигнали підрозділяють на негативні, позитивні і змішані.

Негативні сигнали: відсутність або припинення дії на клітину факторів росту, цитокінів, що регулюють розподіл і дозрівання клітини, а також гормонів, контролюючих розвиток клітин. У нормі дію названих вище груп БАВ на мембранні рецептори забезпечує придушення програми загибелі клітин і їх нормальну життєдіяльність. Навпаки, їх відсутність або зниження ефектів «звільняє» програму апоптозу. Так, для нормальної життєдіяльності ряду нейронів необхідна постійна наявність нейротрофічних факторів. Їх усунення або зниження ефектів на нервові клітини може призвести до включення програми смерті нейрона. Позитивні сигнали в результаті генерують запуск програми апоптозу. Так, зв’язування ПІБ (FasL) з його мембранним рецептором CD95 (Fas) активує програму смерті клітини.

Змішані сигнали є комбінацією впливів сигналів першої і другої груп. Так, піддаються апоптозу лімфоцити, стимульовані митогеном, але не проконтактировавшие з чужорідним Аг. Гинуть і ті лімфоцити, на які вплинув Аг, але не одержали інших сигналів, наприклад митогенного або від HLA.

Серед внутрішньоклітинних стимулів апоптозу зареєстровані надлишок Н+, вільні радикали ліпідів та інших речовин, підвищена температура, внутрішньоклітинні віруси і гормони, що реалізують свій ефект через ядерні рецептори (наприклад, глюкокортикоїди).

2. Стадія програмування

На цій стадії спеціалізовані білки або реалізують сигнал до апоптозу шляхом активації виконавчої програми, або блокують потенційно летальний сигнал.

Виділяють два варіанта реалізації стадій програмування: 1) шляхом прямої активації ефекторних каспаз і ендонуклеаз (минаючи геном клітини) і 2) опосередкованої через геном передачі сигналу на ефекторні каспази і ендонуклеази.

Пряма передача сигналу здійснюється через адапторные білки, гранзимы і цитохром С.

• Адапторні білки. Так реалізують свою дію цитокіни Т-лімфоцитів-кілерів відносно чужорідних клітин, ФНП та інші ліганди CD95.

• Цитохром С. Виділяючись з мітохондрій, цитохром с разом З білком Apaf-1 і каспазой-9 формує комплекс активації (апоптосому) ефекторних каспаз. Каспаза-8 і каспаза-9 активує ефекторні каспази (наприклад, каспазу-3), які беруть участь у протеолізі білків.

• Гранзими. Ці протеази виділяють цитотоксичні Т-лімфоцити, протеази проникають в клітини-мішені через цитоплазматичні пори, попередньо сформовані перфоринами.

Пряма передача сигналу спостерігається зазвичай у без’ядерних клітинах, наприклад в еритроцитах.

Опосередкована передача сигналу передбачає репресію генів, що кодують інгібітори апоптозу, і активацію генів, що кодують промотори апоптозу.

Білки-інгібітори апоптозу (наприклад, продукти експресії антиапоптозных генів Bcl-2, Bcl-XL) блокують апоптоз (наприклад, шляхом зменшення проникності мембран мітохондрій, тим самим зменшуючи ймовірність виходу в цитозрль одного з пускових факторів апоптозу — цитохрому С).

Білки-промотори апоптозу (наприклад, білки, синтез яких контролюється генами Bad, Box, антионкогенами Rb або /т53) активує ефекторні кас-пази і ендонуклеази.