3.2.2. Разновидности первичных гумо­ральных иммунодефицитов

• Транзиторная агаммаглобулинемия у детей

Иммуноглобулины класса G, синтезируемые В-лимфоцитами и плазматическими клетками матери, активно переносятся через плацентарный барьер, начиная с четвёртого месяца беременности. Максимальное коли­чество антител данного класса переносится в пос­ледние 2 месяца беременности. Поэтому сразу после рождения в сыворотке ребёнка содержится столько же IgG, сколько и в сыворотке матери (рис. 3-3). Так как в организме ребёнка катаболизм материнских антител класса G опережает синтез своих собствен­ных, в течение первых месяцев жизни (начиная со 2-3 месяца) часто наблюдается «физиологический провал» IgG. Однако у здоровых детей даже в этот период не происходит повышения чувствительности к инфек­ционным заболеваниям, так как иммунная система к I этому времени уже имеет в своём арсенале антитела собственного производства, а также начинающее работать Т-клеточное звено иммунной системы. Так как максимальное насыщение организма ребёнка материнским IgG происходит именно в последние месяцы беременности, вполне логично, что «физиоло­гический провал» IgG будет более выражен у недоношенных детей. Именно поэтому у детей, родившихся на сроке беременности 26—32 недели, гораздо чаще воз­никают бактериальные инфекции. Для профилактики инфекционных заболеваний у недоношенных детей в мировой практике широко используют заместитель­ную терапию иммуноглобулинами до того момента, пока иммунная система новорождённого не заработает в полную силу, и концентрация собственных антител не поднимется до уровня, обеспечивающего надёжную защиту от бактериальных инфекций ( рис. 3-3). Транзиторная агаммаглобулинемия у детей развива­ется на первом году жизни вследствие постепенно­го разрушения материнских IgG, прошедших через плацентарный барьер, и замедленного синтеза собс­твенных IgG. Она является результатом задержки созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки (нормальный уровень IgM и IgA в сыворотке и сни­женный уровень IgG) вследствие нарушения межкле­точных взаимодействий между Т- и В-лимфоцитами. Результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы могут быть частые инфекции верх­них дыхательных путей и среднего уха, продолжаю­щиеся до момента нормализации уровня IgG. Уровень IgG обычно нормализуется к I—2 году жизни ребён­ка. Для проведения адекватных профилактических и терапевтических мероприятий крайне важно провести правильную дифференциальную диагностику транзиторной гипогаммаглобулинемии с патологической. В большинстве случаев состояние детей с транзиторной гипогаммаглобулинемией не вызывает опасений.

• Агаммаглобулинемия, сцепленная с х-хромосомой (болезнь Брутона)

Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой, развивается исключительно у мальчиков и проявляется частыми гнойными инфекциями в возрасте от 4 меся­цев до 2 лет. Локализация инфекций, а также тип вызывающих их патогенов типичны для иммунодефицитов гуморального звена ( рис. 3-2, рис. 3-4). Тем не менее, мальчики с болез­нью Брутона входят в группу риска по развитию угро­жающих для жизни энтеровирусных инфекций, так как недостаточность выработки секреторного IgA сни­жает вероятность нейтрализации вирусов. Это делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям.

Заболевание проявляется резким снижением содер­жания (вплоть до полного отсутствия) в сыворотке всех классов иммуноглобулинов и является резуль­татом блокады дифференцировки и созревания пре-В-клеток, что приводит к отсутствию в организме В-лимфоцитов и плазматических клеток. Причина отсутствия клеток, продуцирующих антитела, заклю­чается в мутации гена, кодирующего тирозинкиназу Btk (Bruton's tyrosine kinase) и обуславливающего экспрессию на пре-В-клетках рецептора, который делает их чувствительными к факторам, обеспечивающим дифференцировку (рис. 3-5). Этот фермент взаимо­действует с липидами на внутренней поверхности мембраны В-лимфоцитов в зоне расположения антиген-распознающего рецептора и является ключевым для последующего созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Таким образом, у лиц с агаммаглобу-линемией Брутона наблюдается почти полное отсутс­твие В-лимфоцитов в крови, в то время как количество и функции Т-лимфоцитов не нарушены. Симптомы заболевания начинают развиваться после истечения срока жизни материнских антител (IgG), прошедших через плацентарный барьер. Окончательный диагноз помогает установить выявление дефектного гена в X хромосоме.

Терапия данного заболевания заключается во вве­дении больших доз иммуноглобулинов, проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных инфекций, профилактике развития бронхоэктазов и других осложнений (рис. 3-6).

• Гипер-IgM -синдром

Гипер-IgM -синдром — первичный иммунодефицит с Х-сцепленным типом наследования, развивающийся при дефекте гена, кодирующего молекулу CD40L. У таких больных на фоне снижения общего количества иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается селек­тивное повышение уровня IgM. Кроме того, у данной группы лиц не наблюдается снижения количества В-лимфоцитов. Данное патологическое состояние назы­вают Гипер-IgM синдромом. Лица с Гипер-IgM -синдромом подвержены частым рецидивирующим заболеваниям дыхательных путей, тонзиллитам, синуситам, отитам. У ряда лиц разви­ваются оппортунистические инфекции. Типичным примером оппортунистических инфекций, развиваю­щихся при этом патологическом состоянии, является пневмония, вызываемая Pneumocystis carinii. Гипер-IgM-синдром является следствием нарушений Т-клеточного звена иммунной системы, хотя его и относят к иммунодефицитам гуморального звена. В основе патологии лежит нарушение экспрессии на Т-клетках молекул CD154 (CD40L), являющихся лигандами рецепторов CD40 на поверхности В-клеток (рис. 3-7). В результате в В-клетку не передаётся сигнал, ответственный за переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG или IgA. В результате образуются только IgM. При этом заболевании нарушена и функция Т-клеток, не полу­чающих сигналы противоположной направленности вследствие отсутствия молекулы CD40L. Отсутствие сигнала, воспринимаемого В-лимфоцитами с помо­щью молекулы CD40, отрицательным образом сказы­вается на экспрессии на поверхности В-лимфоцитов других молекул (например, молекул, обеспечивающих проведение костимулирующего сигнала — CD80 и CD86). В отсутствии экспрессии молекул данного типа на поверхности В-лимфоцитов их взаимоотношения с Т-лимфоцитами не приводят к полноценной актива­ции Т-клеток. Это приводит к нарушениям функцио­нирования Т-клеточного звена иммунной системы и, в частности, препятствует формированию эффективно­го противоопухолевого иммунитета. Именно поэтому с возрастом у лиц с Гипер-IgM -синдромом повышается частота развития злокачественных новообразований.

Коррекция данного состояния заключается в прове­дении заместительной терапии иммуноглобулинами. Учитывая высокий риск развития злокачественных новообразований и заболеваний печени в зрелом воз­расте, пересадка костного мозга в детском возрасте является наиболее перспективным направлением про­филактики вышеуказанных осложнений. Таким образом, нарушение взаимоотношений между молекулами CD40 и их лигандами CD40L приводит к нарушениям в переключении изотипов иммуногло­булинов и формировании герминативных центров. У пациентов с такими нарушениями отмечают рез­кое уменьшение количества иммуноглобулинов раз­личной специфичности, что существенным образом ограничивает возможности участия гуморального звена иммунной системы в формировании антиген-специфического иммунного ответа. У пациентов с Гипер-IgM -синдромом происходит генерализованное увеличение лимфатических узлов и селезёнки. При морфологическом исследовании органов ретикулоэндотелиальной системы выявляют скопления незрелых В-лимфоцитов в области герминативных центров.

• Общий вариабельный иммуноде­фицит

Общий вариабельный иммунодефицит включает группу патологических состоя­ний различной нозологии и является наиболее распро­странённой формой первичных гуморальных иммунодефицитов. Примерно 90% клинически выявляемых случаев первичных иммунодефицитов гуморального звена составляют именно общие вариабельные иммунодефициты. Данная форма иммунодефицита проявляется значитель­ным снижением уровня сывороточных иммуноглобули­нов (в первую очередь IgG), а также секреторного IgA на фоне нормального содержания В-лимфоцитов. Также характерно отсутствие герминативных центров и плаз­матических клеток в лимфоузлах и селезёнке, что явля­ется результатом блокады созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой).

Симптомы заболевания типичны для этой группы — частые сину­ситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызван­ные инкапсулированными патогенами( рис. 3-2 и рис. 3-4). Тем не менее, у 90% пациентов с общим вари­абельным иммунодефицитом симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15—20 годам жизни. Улиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеет­ся склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, хронических заболеваний органов дыхания, диареи и синдрома мальабсорбции. Примерно 1/3 больных с вари­абельным иммунодефицитом имеет нарушения клеточ­ного звена.

Принципы терапии при данной патологии такие же, как при гипогаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой, и заключаются в проведении замести­тельной терапии иммуноглобулинами. Осложнения у данной группы лиц весьма разнообразны. Это выглядит вполне логичным, так как общий вариабельный имму­нодефицит является следствием множества генетических дефектов и сопровождается самыми разнообразными нарушениями гуморального звена иммунной системы.

• Селективные дефициты IgG

Селективный дефицит IgG может затрагивать все под­классы IgG и протекать на фоне нормального или даже повышенного содержания общего IgG в сыворотке. Следовательно, селективные дефициты какого-либо подкласса IgG (IgGl, IgG2 или IgG3) часто остаются незамеченными, поскольку количество общего IgG в сыворотке не изменяется. Большинство иммунодефицитов, сопровождающихся значительными отклонени­ями в содержании различных подклассов IgG, являются комбинированными гуморальными иммунодефицитами, сочетающимися с недостаточностью IgA. Поэтому клинические проявления недостаточности различных подклассов IgG и дефицита IgA в основном проявляются частыми возвратными инфекциями бактериальной при­роды. В норме IgGl и IgG2 составляют соответственно 70% и 20% от общего IgG сыворотки. Выработка каждого подкласса IgG зависит от типа и структуры антигена. Например, синтез IgGl и IgG3 происходит на антигены белковой природы, в то время как lgG2 вырабатыва­ются на антигены, имеющие в своём составе углевод­ный компонент. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность раз­вития синуситов, отитов и пневмоний, возбудителя­ми которых являются бактерии, в состав оболочки которых входят полисахариды (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b, Salmonella typhi и Neisseria meningitidis) ( рис. 3-2). В то же время, неспособность иммунной системы вырабатывать IgG подклассов 1 и 3 проявляется в виде повышенной восприимчивости к инфекциям, вызываемым другими патогенами.

Антигены полисахаридной природы не способны вызывать стойкий иммунный ответ у детей в воз­расте до двух лет, поэтому инфекции, вызываемые патогенами, имеющими в своём составе полисахаридный компонент, типичны для детей данного возраста. Выявление селективных иммунодефицитов подклас­сов IgG (в первую очередь, IgG2) в возрасте до четырёх лет крайне затруднительно. Вакцинация, проводимая детям старше двух лет с использованием вакцин, име­ющих в составе белково-полисахаридные комплексы, существенным образом меняет спектр возбудителей, вызывающих инфекционные заболевания у детей стар­шего возраста.

• Селективный иммунодефицит IgA

Среди селективных дефицитов иммуноглобулинов наиболее частым является дефицит IgA. Его частота составляет 1:700 и является стабильной для большинс­тва стран Европы, Азии и Америки.

При данной разновидности гуморального иммунодефицита в организме присутствуют В-лимфоциты, несущие мембранный IgA (т.е. процесс переклю­чения изотипов осуществляется). Тем не менее, обра­зования плазматических клеток, секретирующих IgA, не происходит. Это результат блока дифференцировки зрелых В-лимфоцитов в IgA-продуцирующие плазма­тические клетки.

Лица с данной формой иммунодефицита наиболее чувствительны к разви­тию хронических заболеваний дыхательных путей. У 1/3 пациентов с незначительным снижением уровня IgA данные симптомы отсутствуют, что обусловле­но компенсаторными возможностями гуморального звена иммунной системы при наличии нормального уровня IgG и IgM в сыворотке. Улиц со значительным снижением IgA возникают частые рецидивы инфек­ций дыхательного и желудочно-кишечного трактов, повышается частота возникновения бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний (рис. 3-8).

Лица с умеренным селектив­ным дефицитом IgA не нуждаются в специфическом лечении, так как нормальные уровни IgG и IgM ком­пенсируют дефицит IgA. Введение IgA не эффективно из-за короткого периода его полужизни, неспособнос­ти проникать в слизистые оболочки и высокого риска развития анафилактических реакций.