8. Фармакокинетика лекарственных веществ. Определение понятия «фармакокинетика». Этапы фармакокинетики.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии, изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции (элиминации) лекарственных веществ в организме человека и животных. Основная задача фармакокинетики - выявление связей между концентрацией лекарственного средства или его метаболита в биологических жидкостях и тканях и фармакологическим эффектом. Absorbeo (лат.) всасывать. Экспериментальная фармакокинетика изучает различные аспекты превращения лекарственных веществ в организме животных (приматов, собак, кроликов, крыс, мышей и др.) в норме и при моделировании различных патологических состояний. Клиническая фармакокинетика занимается исследованием процессов поступления, распределения, биотрансформации и экскреции лекарственных средств в организме больного. а) Механизм проникновения лекарственных веществ через биомембраны При всех путях введения Л.С. должны проникнуть через разнообразные биологические мембраны. В настоящее время наиболее перспективной считается мозаичная ,или жидкомозаичная, модель биомембраны. Согласно этой модели, в основе мембраны лежит прерывистый бислой липидов, в котором, “плавают” отдельные белковые молекулы. Липиды внутри такой мембраны находятся в жидком состоянии, что придает мембране в целом динамичность и подвижность. Молекулы лекарственных веществ через биологические мембраны могут проникать различными способами:

• пассивная диффузия;

• облегченная фиффузия;

• активный транспорт;

• пиноцитоз.

Пассивная диффузия - транспорт через биологические мембраны, вызванный движением частиц, например под влиянием тепла и разности концентраций транспортируемого вещества по обе стороны мембраны. С участием пассивной диффузии транспортируются, например, Л.В., являющиеся слабыми органическими кислотами (кислота ацетилсалициловая, кислота бензойная) и слабыми органическими основаниями (амидопирин, аминазин). Облегченная диффузия - транспорт Л.В. через биомембраны с участием молекул специфических переносчиков. Как и при пассивной диффузии перенос веществ происходит по концентрационному градиенту, но скорость выше, чем при простой диффузии. Транспорту путем облегченной диффузии подвергаются клеточные метаболиты, поступающие из плазмы крови (глюкоза и другие моносахариды, глицерин, аминокислоты, витамины и др.) Обменная диффузия - молекулы переносной системы транспортируют молекулы Л.В. на противоположную внутреннюю сторону мембраны, а сами образуют комплекс с другой молекулой подобной структуры и переносят ее на внешнюю сторону мембраны, т.е. в межклеточное пространство. Активный транспорт - перенос молекул Л.В. через биомембраны против градиентов их химических концентраций, сопряженный с затратой метаболической энергии (транспорт Iв фоликулы щитовидной железы из плазмы крови). Пиноцитоз - это адсорбция осуществляемая путем выпячивания (инвагинации) поверхности биомембраны с последующим образованием везикулы вокруг транспортируемого вещества, как при фагоцитозе (Захват макромолекул - белки и нуклеиновые кислоты с диаметром частиц не более 750 нм), жирные кислоты и жирорастворимые витамины, липосомы - лекарственная форма, представляющая собой фосфолипидные пузырьки с включенными в их полость Лек. и БАВ. б) Распределение лекарственных веществ в организме. Большинство Л.В. в организме животных распределяется неравномерно. Л.В. достигают концентрации, обеспечивающей эффективные изменения за разное время в различных органах и тканях. Что объясняется наличием гистогематических барьеров (стенка капилляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры и др), функциональным состоянием и кровоснобжением органа, сродством молекул Л.В. с биохимическими структурами органов и тканей. При отдельных патологических состояниях ослабляются существующие в норме барьеры и возникают патологические барьеры за счет разрастания соединительной ткани вокруг очагов воспаления.

Важным фактором в распределении Л.В. является образование комплексов белок- молекула Л.В. Они образуются в крови, межклеточных пространствах, в цитоплазме, иногда в ядре (СА, антибиотики и др).

Связывание Л.В. с белками уменьшает терапевтический эффект, замедляет выведение их из организма, а также участие в процессах биотрансформации, поскольку в этих процессах могут принимать участие только свободные молекулы.

Некоторые лекарственные вещества в больших количествах аккумулируются в тканях и органах. Например, мышьяк депонируется в волосяном покрове, йод - в щитовидной железе, хром - в эритроцитах. Наркотические вещества обладают липотропным действием, а поэтому депонируются в местах сосредоточения липидов. Кумуляция Л.В. используется в терапевтической и диагностической практике.

Следует учитывать, что накопление Л.В. в определенных органах и тканях может оказывать специфическое действие только при наличии в данной ткани внутриклеточных рецепторов, с которыми и может взаимодействовать Л или БАВ.

в) Превращение лекарственных веществ в организме.

Большинство Л.С. подвергается в организме определенным химическим превращениям. В биотрансформации Л.С. в организме человека и животных принимают участие различные органы и ткани - печень, легкие, кожа, почки, плацента. Наиболее активно процессы биотрансформации Л.С. протекают в печени, что связано с выполнением этим органом детоксикационной, барьерной и экскреторной функций.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов:

• биотрансформацию (метаболическую трансформацию);

• конъюгацию.

Биотрансформация - превращение веществ происходит в основном за счет окислительно-восстановительных реакций и гидролиза. В результате этих реакций Л.С. может утратить свои первоначальные фармакодинамические свойства (инактивация, или детоксикация) или приобрести новые (модификация); при этом фармакологически неактивный препарат (промедикамент) может превратиться в активный (биологическая активация) или приобрести токсические свойства (летальный синтез).

Окисляется спирт этиловый, гистамин, кодеин.

Восстанавливаются прогестерон, хлоралгидрат.

Гидролизуются сложные эфиры (новокаин, атропин, кислота ацетилсалициловая).

2. Конъюгация - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к Л.С. или его метаболитам ряда химических группировок или молекул биогенных соединений, имеющихся в организме. В результате конъюгации образуются молекулярные формы, легко удаляемые из организма путем экскреции.

Так левомицетин соединяется с сульфатами; морфин с глюкуроновой кислотой и т.д.

г) Выведение лекарственных веществ из организма.

Экскреция Л.С. и их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации Л. из организма. Закономерности выделения различных веществ неодинаковы. Они зависят в основном от физико-химических свойств препаратов, у различных видов животных выделение Л.В. происходит также неодинаково.

Выделение лекарств и их метаболитов осуществляется различными путями: через почки, легкие, кожу, кишечник, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при лактации.

Почки - основной путь удаления из организма Л.С.

С мочой выделяются различные соли, гликозиды, алкалоиды, нитрофураны и т.д.

Выведение неизмененных Л.С. из печени с желчью имеет важное практическое значение при применении антибиотиков (тетрациклины, эритромицины), концентрирующихся в желчи и оказывающих здесь свое антимикробное действие.

Через легкие удаляются в основном летучие и газообразные вещества (средства для ингаляционного наркоза).

Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды, С.А.), потовыми железами (противолепрозное средство- дитофал), слезными железами (рифампицин), железами желудка (хинин, никотин), кишечника (слабые органические кислоты и основания) и т.д.

Возможность выведения Л.С. молочными железами в период лактации используется при лечении мастита. С другой стороны, поступление Л.В. в организм новорожденного может вызвать неблагоприятные побочные явления, в том числе аллергизацию организма.