3. Механизмы развития нпр

В настоящее время принято выделять четыре стандартных механизма развития НПР

- Прямая токсичность с повреждением клеток и тканей организма. НПР с прямой токсичностью как правило, имеют дозозависимый характер и являются предсказуемыми.

- Фармакокинетический механизм

- Фармакодинамический механизм

- Лекарственное взаимодействие, развиваются как по фармакодинамическому, так и по фармакокинетическому механизму.

Для НПР типа А наиболее характерны: фармакокинетический механизм, при котором изменяются абсорбция, распределение, метаболизм и элиминация ЛС. Факторы, влияющие на степень абсорбции - фармацевтические свойства препарата (наполнители, второстепенные вещества и.т.д.), моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), абсорбционная способность слизистой оболочки ЖКТ и метаболизм при первичном прохождении ЛС через печень. Большинство НПР развиваются в результате изменения степени абсорбции. Распределение ЛС в тканях и органах зависит от скорости регионального кровотока, плазменных и тканевых белков, связывающих часть ЛС.

Сокращение связанной части ЛС с белковой связью более 85% может привести к значительному возрастанию концентрации препарата в крови. Связь ЛС с белками может изменяться при хронической почечной недостаточности (ХПН) (конкурирование эндогенных продуктов обмена с ЛС за связь с альбумином), при печеночной недостаточности (конкурирование билирубина за альбуминовую связь), при исходной гипопротеинемии. Так при ХПН резко возрастает несвязанная часть дифенина, тиопентала натрия, триметоприма, дигоксина, при печеночной недостаточности - диазепама, теофиллина.

Замедление метаболизма приводит к кумуляции ЛС, повышению риска развития НПР. Многие ЛС могут привести к развитию токсических эффектов. Токсические эффекты не всегда связаны с использованием высоких доз препаратов и зависят от внутренних факторов - индивидуальной чувствительности, обусловленной метаболизмом (генетически детерминированы), функциональным состоянием печени и почек. Токсические эффекты наиболее характерны для препаратов с узким терапевтическим индексом. Вторичные эффекты ЛС напрямую не связаны со свойствами препарата, а обусловлены последствиями фармакологического действия. Классические примеры вторичного эффекта - развитие дисбактериоза и суперинфекции при проведении антибактериальной терапии; глюкокортикостероиды, угнетая иммунитет, предрасполагают к развитию инфекционных заболеваний.

Для НПР типа В наиболее характерны реакции иммуноаллергического генеза. Они могут возникать при использовании любого пути введения препарата (парентеральный, энтеральный, местный). Считается, что реакции типа В составляют около 25% от числа всех регистрируемых НПР. В основе патогенеза таких реакций лежит сенсибилизация организма после контакта с лекарственным препаратом. Препараты с высокой молекулярной массой (белки, пептидные гормоны) наиболее чаще вызывают НПР данного типа. ЛС с низким молекулярным весом приобретают антигенные свойства только после связывания с белками. Реже причиной развития аллергических реакций могут быть лекарственные метаболиты. Генетически детерминированные реакции типа В обусловлены дефицитом или нарушениями функции ферментативных систем. Механизм таких реакций до конца не изучен.

Для НПР типа С характерна невозможность определения временного интервала между началом лечения и развитием НПР. Реакции, развившиеся в результате отложения ЛС в тканях и прогрессирующие после отмены препарата, также относятся к реакциям типа С, и как правило носят необратимый характер. Например, отложение фенотиазина, хлорохина в сетчатке глаза, вызывает развитие ретинопатии.

Для НПР типа D характерно воздействие тератогенных веществ на всех этапах органогенеза. Применение тератогенных веществ на ранних сроках беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки является причиной врожденных аномалий.

Все ЛС изучаются на тератогенность и канцерогенность в эксперименте на животных, что не всегда позволяет достоверно оценить риск возникновения канцерогенеза и тератогенности у человека.