6. Диагностика нпр

Методы диагностики:

1. Лекарственный анамнез.

Диагностика НПР включает в себя сбор лекарственного анамнеза с установлением факта приема ЛС и других медикаментозных средств, с включением биологически активных добавок (БАДов) и установлением связи между НПР и фактом приема ЛС.

2. Установление связи между развившимся НПР и фактом приема.

Необходимо установить время приема ЛС и время появления НПР. Определить соответствие вида НПР фармакологическому действию ЛС, а также частота развития предполагаемого НПР в популяции и частоту регистрации НПР подозреваемого препарата.

3. Лабораторное исследование

Определение концентрации ЛС в плазме крови пациента. Проведение провокационных тестов с оценкой реакции на подозреваемый ЛС (подозреваемый препарат отменяют, с повторным назначением через 2-3 дня). При использовании препаратов с высокой молекулярной массой полезно использовать кожные тесты. Положительный результат подтверждает наличие IgЕ антител. Осторожно надо относится к отрицательному результату, так как он может свидетельствовать либо об отсутствии специфических IgЕ антител, либо о неспецифичности реагента.

При поражении органов проводят необходимый спектр лабораторных исследований (например, при поражении почек - анализ мочи, биохимический анализ крови и т.д.). Проводят комплекс исследований на маркеры активизации иммунобиологических механизмов - антинуклеарные антитела (лекарственная волчанка), метаболит гистамина в моче (реакции гиперчувствительного типа), определение триптазы (маркер активации тучных клеток), тест трансформации лимфоцитов.

4. Инструментальное исследование

В зависимости от клинического проявления НПР, проводят дополнительные инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, гастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и т.д.)

5. Клиническое состояние больного в динамике

Ежедневная оценка самочувствия, с контролем объективного состояния больного

7. Лечение нпр

Лечебная тактика НПР всегда начинается с отмены препарата, в случае, когда отменить препарат невозможно, снижают дозу препарата. Проводят симптоматическую терапию и десенсибилизацию.

8. Лекарственные поражения органов и систем

Псевдоаллергические реакции

Псевдоаллергические реакции клинически протекают подобно аллергическим реакциям, но механизм развития отличается отсутствием иммунологической стадии.

Факторы риска развития псевдоаллергических реакций

1. Употребление в пищу продуктов, содержащих гистамин и его аналогов - бананы, виноград, клубника, морепродукты, орехи, томаты, рыба, яйца

2. Нарушение инактивации гистамина при заболеваниях печени, исходной гипоальбунемии, приеме ЛС при лечении сопутствующей патологии (НВПС, лейкотриены)

3. Гистаминлиберация. Состояние характеризуется высвобождением гистамина из базофилов и тучных клеток, которое может провоцироваться употреблением в пищу продуктов, содержащих гистамин и его аналоги, а также при использовании витаминных препаратов, полисахаридов, рентгенконтрастных средствами, йодосодержащими перапаратами

4. Непосредственное действие ЛС на мишень.

Поражения печени

Наиболее часто встречается прямое токсическое действие препарата или его метаболитов на печень. Механизм повреждения печени связан с воздействием вещества на клеточные мембраны гепатоцитов. Происходит активация свободнорадикального окисления липидов мембран, возрастает интенсивность перекисного окисления липидов мембран, в результате возникает массивная гибель клеток печени. В гепатоцитах нарушается обмен белка, снижается синтез альбуминов, протромбина. Повреждение внутрипеченочных желчных протоков приводит к повышению проницаемости клеточных мембран и ускоряется дистрофия гепатоцитов с расширением воспалительной лимфоцитарной инфильтрации. В ряде случаев возможно нарушение клеточного и гуморального иммунитета.

Клинические проявления гепатотоксического эффекта многообразны: острый гепатит (изониазид, парацетамол), хронический гепатит (диклофенак, нитрофураны), холестаз (фенитоин), не алкогольный стеатогепатит (амиодарон), цирроз печени (метотрексат), вено-окклюзивный синдром (циклофосфамид).

Острый гепатит - серьезная НПР, проявляется системными реакциями, желтухой, синдромом цитолиза, в тяжелых случаях нарушениями гемостаза, энцефалопатией.

Хронический гепатит - боль, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье, увеличение долей печени, умеренный цитолиз, повышение содержания железа.

Холестаз - желтуха, повышение щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтранспептидазы, кожный зуд. Серьезная НПР с медленным, в течение нескольких месяцев, регрессом после отмены препарата, иногда приводит к циррозу печени.

Предсказуемые гепатотоксические реакции возникают чаще, чем непредсказуемые. Большинство непредсказуемых НПР протекают как реакции гиперчувствительности или идиосинкразии.

При диагностике гепатоксических реакций необходимо точно установить время развития НПР и промежуток между началом терапии и появлением первых клинических симптомов гепатотоксической реакции. Если латентный период занимает несколько дней, то это подтверждает прямое токсическое действие препарата или его метаболита на печень (например, гепатоксичность парацетамола).

Непредсказуемые НПР возникают, как правило, в течение 1 до 8 недель от начала терапии. Клинически сопровождается эозинофилией, кожным зудом, сыпью. При повторном назначении препарата характерно более быстрое развитие симптоматики.

К отсроченным (до 1 года) относят гепатотоксические реакции без признаков гиперчувствительности, с разнообразной клиникой на повторное введение препарата.

Гораздо чаще поражения печени носят бессимптомный характер с транзиторным повышением аминотрансфераз.

Для снижения риска развития гепатотоксических реакций, при назначении ЛС необходимо учитывать возраст пациента, злоупотребление алкоголя, вирусный гепатит в анамнезе, женский пол, медленные метаболизаторы, сочетанное назначение гепатотоксических препаратов.

Диагностика гепатотоксических реакций

Диагностика основана в первую очередь на определение активности ферментов в сыворотке:

АЛаТ (аланинаминтрансфераза)

АСаТ (аспартатаминтрансфераза

щелочная фосфотаза

билирубун, общий и прямой

гамма-глутаминтранспептидаза.

Любое повышение ферментов выше нормы принято считать значимым.

При развитии желтухи, повышении аминотрансфераз в 2 раза и щелочной фосфотазы в 1,5 раза от верхней границы нормы необходимо отменить все препараты, за исключением жизненно важных ЛС. Определить тип поражения печени по отношению АЛаТ к щелочной фосфотазе:

R=АЛаТ\ЩФ

Холестатический тип поражения

R<2

Гепатоцеллюлярный тип поражения

R>5

Появление желтухи при гепатоцеллюлярном поражении свидетельствует об угрозе жизни.

Комбинированный тип поражения

2< R > 5

В случае снижении протромбинового времени < 50% и появлении печеночной энцефалопатии, состояние пациента оценивается как тяжелое и требуется срочная госпитализация в специализированные отделения.

Поражения почек

Почки удаляют лекарства из организма, как в неизменном виде, так и их метаболиты. Не связанные с белками плазмы крови вещества выводятся пассивной диффузией почечными клубочками. Гидрофильные метаболиты активно секретируются канальцами. В процессе концентрирования мочи повышается и содержание в ней элиминирующих веществ, что влияет на функцию почек. В почках монооксигеназная система окисляет многие ксенобиотики, в том числе и лекарства. В процессе окисления многие ЛС образуют реактивные метаболиты, которые могут взаимодействовать с клеточными мембранами, белками, ферментами, и в результате могут вызвать их повреждение.

Поражение почек может развиваться в результате нарушения гемодинамики (например, НВПС), прямого токсического действия ЛС и их метаболитов по типу замедленной гиперчувствительности.

Факторы, способствующие нефротоксичности: возраст (старше 60 лет), сопутствующая патология почек, септические состояния, большие дозы ЛС, длительный прием более 2-х ЛС с нефротоксической направленностью

Нефротический синдром проявляется изолированной протеинурией, далее развивается гипоальбунемия, отеки. Часто у больных наблюдается лихорадка, кожная сыпь, боли в суставах. При морфологическом исследовании определяется многообразная картина от минимальных изменений до мезангиопролиферативного гломерулонефрита, фокальносегментарного склероза и мембранозного гломерулонефрита. Лекарственный нефротический синдром может протекать с сохранением функции почек или как острая почечная недостаточность с переходом в хроническую форму. Нефротический синдром может протекать как после однократного приема препарата, так и после длительного приема ЛС.

Многие ЛС, за счет прямого токсического действия на тубулоинтерстициальную ткань, могут вызывать интерстициальный нефрит. Аллергическая реакция сопровождается эозинофилией, лихорадкой, высоким уровнем антител. Кроме того, есть несколько ЛС, способных спровоцировать камнеобразование в почках, при нарушении кристаллообразующей способности мочи, снижается концентрация ферментов ингибиторов (неорганические пирофосфаты, цитраты, глутаминовая, аспаргиновая кислоты) кристаллообразования солей кальция.

Нефротоксические ЛС: аллопуринол, амиодарон, 5-аминосалициловая кислота, ампициллин, амфотерицин, ацетилцистеин, ацикловир, бутадион, ванкомицин, гентамицин, декстраны с низкой молекуляронй массой, дифенин, железа сульфат, изониазид, каптоприл, левомицетин, напроксен, новокаинамид, парацетамол, пенициллин, пероральные контрацептивы,

препараты золота, препараты висмута, препараты йода, рентгеноконтрастные

средства, рифампицин, салицилаты, сульфаниламиды, тиазиды, фуросемид и др.

Среди препаратов, провоцирующих камнеобразование в зависимости от механизма камнеобразования выделяют несколько групп:

1. ЛС, метаболиты которых плохо растворимы в воде: сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, сульфацил

2. ЛС, повышающие содержание в моче эндогенных метаболитов, выпадающих в осадок: 6-меркаптопури, метоксифлуран, триамтерен

3. ЛС, повышающие концентрацию кальция в моче: фуросемид, тиазиды, этакриновая кислота, витамин Д

Для профилактики камнеобразования, такие ЛС необходимо запивать большим количеством воды

Поражение органов кроветворения

ЛС могут приводить к угнетению ростков крови. Наиболее серьезными НПР считаются агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения и нейтропения. Летальность в результате поражения органов кроветворения, по данным литературы, достигает 10 - 30%.

По патогенетическому механизму выделяют агранулоцитозы иммуноаллергического и токсического действия. При иммуноаллергическом типе, ЛС или его метаболиты являются антигеномами, которые индуцируют образование антител. В результате реакции антиген - антитело угнетается или разрушается функция клеток костного мозга. Нельзя исключить роль и генетических факторов, обуславливающих дефицит ферментных систем. Риск развития агранулоцитозов увеличивается с возрастом. Так, у пациентов молодого возраста (25 - 59 лет) частота развития агранулоцитозов составляет 1,1 случаев на 1 млн. популяции в год, смертность составляет 5%. Среди пожилых людей (старше 60 лет) частота развившихся агранулоцитозов составляет уже 9,5 случаев, а смертность - 12% случаев.

По данным ВОЗ наиболее часто, агранулоцитозы вызывает прием антитиреодных препаратов, тиклопедина, сульфасалазина, метамизола, циклофосфамида, карбамазепина, новокаинамида, каптоприла, фуросемида, ранитидина, аллопуринола, фенитоина, парацетамола, метотрексата, цефотаксима, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, индометацина.

Распространенность лекарственных агранулоцитозов приводит к ограничению клинического применения или полному изъятию из клинической практики ЛС. Классическим примером является развитие лекарственного агранулоцитоза при применении метамизола натрия, который в Российской Федерации известен как анальгин и относится к препаратам безрецептурного отпуска. Анальгин был внедрен в клиническую практику в 1921 году и широко применялся в мире как обезболивающее и жаропонижающее средство. Методом спонтанных сообщений в разных странах было зарегистрировано несколько тысяч случаев развития агранулоцитоза при приеме менее 10 дней метамизола. Прием анальгина может привести к развитию аллергических реакций, таких как анафилактический шок, синдромы Стивенсона Джонсона и Лайела, интерстициальный «анальгиновый» нефрит, васкулит. Смертность от вышеперечисленных НПР, по некоторым литературным источникам, достигает 30 - 50%, так как лечение большинства НПР, особенно васкулитов, не эффективны из-за деструкции эндотелия сосудов.

Однако, именно агранулоцитозы послужили причиной запрета использования анальгина в клинической практике в Австралии, Норвегии, Новой Зеландии, Малайзия. В США препарат вообще не разрешен к применению в клинической практике. В 1980 году было начато международное фармакоэпидемиологическое исследование по изучению НПР метамизола. Было проанализировано более 22 млн. случаев использования метамизола. Связь развития агранулоцитоза с приемом препарата была четко установлена и составила 1 случай на 20 тысяч человек. По данным агентства фармаконадзора в Швеции, риск развития агранулоцитоза составляет 1 случай на 1439 человек и в настоящее время этот препарат запрещен к применению более чем в 40 странах мира.

Все противоопухолевые средства вызывают агранулоцитозы токсического генеза.

Развитие иммуногемолитических лекарственных анемий не зависит от возраста пациента, тромбоцитопения чаще развивается у пожилых больных.

Гемолитическая анемия часто встречается у больных с дефицитом глюкозо - 6 - фосфатдегидрогеназы, реже при дефиците глутатиона, 6 - фосфоглюконнатдегидрогеназы, гамма - глютамилцистеинсинтетазы. Налидиксовая кислота, фторхинолон, викасол, фенацетин, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные препараты провоцируют гемолитическую анемию у больных с дефицитом ферментов. Лекарственная гемолитическая анемия сопровождается ознобом, лихорадкой, тошнотой, рвотой, обильным потоотделением, болями в животе различной локализации, одышкой, тахикардией. Через короткий промежуток времени развивается желтуха, гемоглобинурия с последующей олигоурией, до анурии, азотемия. Все пациенты подлежат немедленной госпитализации, и проведению неотложных мероприятий - внутривенное введение глюкозы, глюкокортикостероидов, аскорбиновой кислоты и токоферола (витамин Е) восстановлению диуреза и им необходимо постоянное наблюдение за сохранением жизненных функций организма - контроль артериального давления, сердечной деятельности, дыхательной системы и.т.д.

Нейтропении лекарственного генеза развиваются после короткого латентного периода и вначале проявляются умеренной лейкопенией. Выраженность лейкопении зависит от дозы препарата. При первых проявлениях лейкопении препарат необходимо отменить, за исключением жизненно важных ЛС, и провести консультацию с гематологом. Необходимо учитывать факторы риска: присоединение инфекции, обструкция мочевых и желчных путей, бронхообструктивный синдром, недавно перенесенные операции, иммунодепрессивная терапия, ВИЧ инфекция. Лекарственный генез нейтропении подтверждается (рекомендации международной группы экспертов CIOMS) морфологическим исследованием костного мозга - наличие регенерирующих клеток на фоне снижения числа клеток гранулоцитарного ряда, нормальная морфологическая картина предшественников клеток, отсутствие инфильтрации гематопоэтическими и экстрагематопоэтическими клетками. Тестами in vitro определяют иммуноаллергические маркеры - наличие в сыворотке антител, которые связываются с аутологическими полиморфноядерными клетками, угнетение роста предшественников гранулоцитов в костном мозге в присутствие сыворотки и препарата.

Лекарственные тромбоцитопении развиваются в результате аллергической реакции или угнетения тромбоцитарного ростка крови. Клиническая картина лекарственных тромбоцитопений варьирует от петехиальной сыпи до тяжелых профузных кровотечений. Чаще всего тромбоцитопению вызывают противоопухолевые препараты, левомицетин, рифампицин, триметоприм, триамтерен, пеницилламин, нитрофураны, хинидин, ацикловир, препараты золота, метамизол, ибупрофен, фуросемид, этакриновая кислота, гепарин.

Поражения центральной и периферической нервной системы

Нарушения функции центральной и периферической нервной системы вызывают в основном нейротропные и синаптотропные ЛС, особенно препараты с центральным действием. ЛС влияют на активность нейромедиаторов, синтез, накопление в везикулах пресинаптических окончаний, высвобождение медиатора и поступление его в синаптическую щель и обратный захват в пресинаптическое окончание медиатора или его фрагмента. В пресинаптических окончаниях кроме ацетилхолина, норадреналина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты, находятся активные вещества пептической структуры - нейропептиды (вазоактивный интстинальный пептид, нейропептид Y, холецистокинин, эндорфины ит.д.). Нейропептиды, освобождаясь взаимодействуют с нейромедиаторами и изменяют их активность. Нейротропные ЛС и нейропептиды, вступают во взаимодействие и влияют на активность друг друга. НПР, вызываемые ими клинически проявляются психическими расстройствами, или неврологическими нарушениями.

Поражения сердечно - сосудистой системы

ЛС, применяемые для лечения различных заболеваний, способны нарушать сократимость миокарда, частоту сердечного ритма, снижать или повышать артериальное давление, особенно у пожилых пациентов с сопутствующей кардиологической патологией. Клинические проявления кардиотропных НПР более выражены у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В литературе описаны случаи аллергического миокардита при применении пенициллина, метилдопы.

Так противоаритмические ЛС Iа и III классов могут спровоцировать развитие блокад и аритмий; трициклические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид - ишемию миокарда; метилксантины и дипиридамол - синдром обкрадывания (ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда). При одномоментном назначении антигистаминных препаратов с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, хинидин) у пациентов с заболеваниями печени может развиться удлинение интервала QT.

Интервал QT:

Нормальный - 0,43 - 0,45 см\сек

Пограничный - 0,45 - 0,47 см\сек

Удлиненный - выше 0,47 см\сек

Удлинение интервала QT на 0,3 - 0,6 см\сек в ответ на прием ЛС должен вызывать настороженность. Увеличение более чем на 0,6 см\сек считается абсолютным риском развития НПР - полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт».

Факторы способствующие удлинению интервала QT:

1. нарушения электролитного обмена - гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия

2. внутрисердечные нарушения ритма - синдром слабости синусового узла, АВ - блокады

3. нарушения белкового обмена - безбелковая диета: вегетарианство, голодание

Контроль ЭКГ необходимо проводить при максимальной концентрации ЛС в плазме.

Для профилактики риска развития удлинения интервала QT необходимо:

использовать средние дозы пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы

избегать одновременного назначения нескольких препаратов удлиняющих интервал QT

контролировать интервал QT в процессе лечения

Влияние ЛС на вариабельность сердечного ритма

Изменение частоты сердечного ритма под влиянием ЛС принято называть вариабельностью сердечного ритма (ВСР). ВСР оценивают по результатам 5 минутной записи ЭКГ или суточного мониторинга ЭКГ. Уменьшение ВСР - «жесткий» ритм - повышает риск внезапной кардиальной смерти у больных перенесших инфаркт миокарда, при хронической сердечной недостаточности, бронхолегочными заболеваниями и диабетической полинейропатии. Увеличение ВСР обычно рассматривают как положительный вторичный эффект фармакотерапии. Снижающий риск внезапной смерти.

НПР со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее часто НПР проявляются нарушением моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и диспепсией, иногда боль в животе, диарея.

При назначении НВПС и глюкокортикостероидов, за счет снижения простагландиновой защиты в том числе и в слизистой оболочки ЖКТ развиваются гастропатии, изъязвления слизистой оболочки кишечника, в тяжелых случаях желудочно-кишечные кровотечения.

Антагонисты фолиевой кислоты снижают защитные свойства муцина слизистой оболочки и могут привести к серьезным поражением тонкого кишечника. Подобным механизмом обладают и цитостатики. Бета-блокаторы, в том числе и кардиоселективные с разной частотой вызывают диспепсические нарушения. Антибиотики нарушают биоценоз в кишечнике, приводя к развитию дисбактериоза.

Поражения органов дыхания

При использовании ЛС поражение дыхательной системы проявляется бронхоспазмом, альвеолитом, респираторным дистресс-синдромом, легочной эозинофилией.

Холиномиметики, бета-блокаторы, соли золота, ацетилцистеин, симпатолитики, НВПС могут привести к развитию обструкции бронхов. Ингибиторы АПФ и кромогликат натрия нарушают метаболизм биогенных аминов и приводят к развитию кашля. При применении антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов развивается эозинофильная инфильтрация.

При назначении амиодарона, его метаболиты связывают липиды лизосом альвеолярных макрофагов, нарушая метаболизм фосфолипидов, которые откладываются в альвеолах. В результате развивается «амиодароновое легкое».

Альвеолит может развиться как при высокой чувствительности к ЛС (химотрипсин, инсулин), так и при токсическом поражении легких (нитрофураны, цитостатики, ганглиоблокаторы).

Лекарственные повреждения кожи

Лекарственное поражение кожи может развиться как при местном применении ЛС (прямой контакт ЛС с кожей), так и при системном применении. Механизмы лекарственного поражения варьируют от токсического повреждения кожи до изменений ее микрофлоры. Возможно появление кожной сыпи разнообразного характера (эритематозные, везикулезные, буллезные, пустулезные сыпи, пурпуры, узловой эритемы). Пустулезные сыпи часто связаны с функциональным нарушением потовых желез с последующим инфицированием, реже развиваются подкожные липоатрофии. Фотодермии часто связаны с фототоксичностью ЛС, повторно возникающие фотодерматозы могут привести к необратимым изменениям кожи. НВПС, противоподагрические препараты, фторхинолоны, сульфаниламиды, противогрибковые препараты из группы азолов, ингибиторы АПФ за счет прямого токсического действия могут привести к развитию токсического эпидермального некролиза - синдром Лайелла.