Результаты исследования
В результате анализа эпидемиологической выборки исследования (450 набл.) установлена распространенность верифицированных ремиссий при униполярной депрессии (соответствующая частоте рекуррентной депрессии с тремя и более фазами) – 41,3% (186 из 450 набл.). При этом распространенность верифицированных симптоматических и синдромальных ремиссий составила 31,3% и 10,0% соответственно (141 и 45 набл.), а соотношение симптоматические/синдромальные ремиссии – 3 : 1.
Результаты анализа клинической структуры ремиссий в клинической выборке (186 набл.) с учетом вклада в их формирование патохарактерологических дименсий позволили верифицировать их психопатологические характеристики и дополнить дихотомическую дифференциацию ремиссий (симптоматические/синдромальные). В результате исследования подтверждена рабочая гипотеза, согласно которой различия между симптоматическими и синдромальными ремиссиями при рекуррентной депрессии обусловлены не только (и не столько) эффектом проводимой терапии, сколько заложены в клинических закономерностях развития эндогенной аффективной болезни. То есть, симптоматические и синдромальные ремиссии концептуализируются как состояния различного клинического генеза, обнаруживающие независимый стереотип формирования и дальнейшего развития, а не последовательные этапы связанного с введением психотропных средств (или естественного) затухания болезненного процесса. Соответственно, типологическая дифференциация симптоматических и синдромальных ремиссий, а также их клинический прогноз, определяются (наряду с другими факторами) структурой коморбидных соотношений двух психопатологических рядов: конституциональной патологии и эндогенной патологии с рекуррентным течением депрессивных фаз. Симптоматические и синдромальные ремиссии формируются на различной конституциональной почве, что определяет либо аффинитет к аффективным симптомокомплексам, либо алекситимию в отношении депрессии соответственно.
Симптоматические/неполные ремиссии (141 набл.: 103 женщины, 38 мужчин; средний возраст 48,1±11,5 лет) формируются, в соответствии с исходной гипотезой, при перекрывании рекуррентного депрессивного расстройства и РЛ с явлениями аффективного диатеза.
В ряду конституциональных характерологических аномалий, обнаруживающих аффинитет к аффективным расстройствам, протекающим с симптоматическими ремиссиями, выделяются два типа РЛ.
К первому типу (54,6% - 77 набл.) относятся конституциональные аномалии аффективного круга (циклоидное, гипертимное, пограничное РЛ) с признаками аффективного/циклотимического диатеза [Akiskal H. S., Akiskal K., 1992; Perugi G., Fornano M., Akiskal H. S., 2011]. Последний характеризуется аффективной лабильностью [Kleist K., 1920; Ганнушкин П. Б., 1933], сопряженной с неустойчивостью аффективного фона, сопровождающимися склонностью к возникновению стёртых, протекающих на субклиническом уровне гипотимических эпизодов (подпороговые аффективные расстройства [Helmchen H., Linden M., 2000]).
Второй тип РЛ (45,4% - 64 набл.) объединяет характерологические аномалии, не относящиеся по категориальной классификации к «классическим» аффективным РЛ: личностные девиации преимущественно драматического (истерическое, нарциссическое РЛ) и тревожного кластеров (тревожно-мнительный характер по С. А. Суханову [1903])[3], но обнаруживающие тенденцию к ассоциации с аффективными расстройствами. Такая тенденция реализуется в рамках свойственной траектории развития этой группы РЛ реактивной (симптоматической) лабильности, в части случаев (24 набл.) – с транзиторными нарушениями по типу невротической/соматоформной вегетативной дисфункции с неустойчивостью аффективного и вегетативного фона.
При анализе клинической картины симптоматических ремиссий выделено два типа психопатологических феноменов, определяющих клиническую картину межфазных периодов: (I) резидуальный циклотимический симптомокомплекс [vonLeuter H., 1968], представленный проявлениями не подвергшихся полному обратному развитию манифестных аффективных фаз; (II) «общие» симптомы, сформировавшиеся в результате амальгамирования конституциональных и протрагированных аффективных расстройств.
Клиническую картину резидуального циклотимического симптомокомплекса определяют чаще всего (76,6% - 108 набл.) транзиторные (от нескольких дней до двух недель) «симптоматические пики» или «вспышки» – «symptompeaks» или «blips/flurries» [Frank E. et al., 1991; Karp J. F. еt al., 2004; Segal Z. V. еt al., 2010].Картина таких «вспышек» повторяет структуру ранее перенесенных эпизодов депрессии и сопровождается манифестацией наиболее морбидных проявлений аффективной фазы (витальная тоска, суточный ритм, идеи вины, суицидальная идеация), что соответствует описаниям «кратковременных» («brief») депрессивных эпизодов [Paskind H. A., 1929; Angst J., 1994; Ayuso-Mateos J. L. еt al., 2010]. В части наблюдений (26,9%) клиника резидуального циклотимического симптомокомплекса представлена и более продолжительными (до двух-трех месяцев) субсиндромальными резидуальными симптомами, выступающими в качестве «депрессивного флера» [Вовин Р.Я. и соавт., 2003], наблюдающимися при обратном развитии клинически выраженного аффективного эпизода. Такая протрагированная («застывшая») симптоматика собственно аффективной фазы в этих случаях чаще всего исчерпывается апатией, ангедонией, нарушениями сна и пищевого поведения.
Клиническая картина резидуальных «общих» симптомов, реализующихся в рамках коморбидных соотношений рекуррентной депрессии и РЛ второго типа, обнаруживающих аффинитет к аффективной патологии (тревожно-мнительные личности, истерическое и нарциссическое РЛ), в свою очередь определяется клиническими феноменам двух рядов в зависимости от доминирования вклада проявлений депрессии либо патохарактерологических дименсий.
С одной стороны, речь идет о персонификации манифестных аффективных симптомокомплексах, когда депрессивные расстройства, по выражению H. von Lаuter (1968), «внедряются в структуру личности» (дистимия с явлениями пессимизма, уныния, безрадостности). С другой – об амплификации конституционально свойственных невротических стигм и психопатологических комплексов (латентных, субсиндромальных), достигающих уровня синдромально завершённых клинических образований (тревожно-фобические расстройства с паническими атаками, соматоформные расстройства – явления соматизации с алгиями, органоневротическими и ипохондрическими расстройствами). Указанное положение соотносится с позицией H. von Lаuter (1968), согласно которой меланхолия может вызывать оживление скрытых невротических конфликтов, а актуализировавшийся во время эпизода депрессии невроз не всегда затухает вслед за редукцией аффективных расстройств и может принимать затяжное течение, приобретая характер резидуальных симптомов и определяя клиническую структуру симптоматической ремиссии.
Клиническая структура синдромальных ремиссий (45 набл.), в отличие от симптоматических, лишена резидуальных симптомов как в форме резидуального циклотимического симптомокомплекса, так и по типу «общих» симптомов. Соответственно межприступный период определяется особенностями траектории РЛ, а именно – стабильностью патохарактерологической структуры. В основе представлений о генезе синдромальных ремиссий (согласно выдвинутой в исследовании гипотезе) лежит положение об отсутствии коморбидных связей между проявлениями характерологических аномалий и депрессией.
Синдромальные ремиссии формируются у лиц с РЛ неаффективного круга, относящихся к экспансивному полюсу психопатий (гиперэргичных или стеничных по Б.В. Шостаковичу, [Шостакович Б. В., 1988; Шостакович Б. В., 2006]). По категориальным характеристикам они квалифицируются преимущественно в рамках РЛ кластера А (31 из 45 набл. – 68,9%): экспансивные шизоиды и шизотипическое РЛ с чертами фершробен. Кроме того, наблюдались обсессивно-компульсивное (9 из 45 набл. – 20,0%) и истерическое (5 из 45 набл. –11,1%) РЛ. Хотя квалификация РЛ неаффективного круга соотносится в литературе в первую очередь с категориальной характеристикой РЛ драматического и тревожного кластера (B и C по DSM-IV соответственно), однако в значительной части случаев (кластер А по DSM-IV) в структуре конституциональных аномалий выступают дименсии аффективного спектра. При этом их статика и динамика не соответствует параметрам аффективного диатеза. У таких больных отмечается отчётливый гипертимический радикал. Однако гипертимия в этих случаях по своим психопатологическим характеристикам (диссоциированность аффекта, сохраняющего экспансивные и двигательные модальности, но лишенного вместе с тем витальности и эмоционального сопровождения) относится к проявлениям «аффективной размерности» [Смулевич А. Б., 2012] психопатологического (шизофренического) диатеза [Циркин С. Ю., 1995; Rado S., 1953] – гипертимия у шизотипических личностей с чертами «фершробен». Проявления повышенного аффекта в рассматриваемых случаях обнаруживают ригидность (стойкий монотонно приподнятый фон настроения с оттенком самодовольства, самоуверенности, «непробиваемого» оптимизма), лишены признаков динамики (аффективной и реактивной лабильности), свойственной РЛ с признаками аффективного диатеза, и соответственно при манифестации аффективного заболевания не перекрываются с симптомокомплексами депрессивных фаз, а напротив, по выражению Е. Verbeck (1960) «несут защитные функции» в отношении манифестных проявлений эндогенной болезни[4].
Патохарактерологическая структура (учитывая весь спектр указанных конституциональных аномалий, формирующих картину синдромальных ремиссий) объединяется общими чертами – облигатными личностными дименсиями, определяющими их объединение в пределах РЛ с явлениями сегментарной деперсонализации [Ladee G. A., 1966]. Последняя приобретает, в плане верификации выдвигаемой рабочей гипотезы, особое значение. Если в описаниях G. A. Ladee определение «сегментарная деперсонализация» соотносится с отчуждением проявлений соматической патологии, то применительно к нашей казуистике термин приобретает более широкое значение, распространяясь и на категорию психических расстройств. При этом речь идёт об отчуждении осознания витальных проявлений депрессии, клинически реализующемся затяжными диссоциативными реакциями, манифестирующими в связи с симптоматикой депрессивной фазы. Возникающее в структуре таких реакций изменение восприятия (вплоть до отщепления за пределы самосознания, исключающего рефлексию) витальных чувств, относящихся к соматопсихической и аффективной сферам, сопровождается делегированием процесса интерпретации собственных болезненных проявлений (депрессивных симптомов) другим лицам – обычно близким родственникам [Whitmer G., 2001]. Подобный модус реагирования на аффективное заболевание определяет патологическое поведение в болезни [Pilowsky I., 1986] по типу гипонозогнозии с несвоевременным обращением за специализированой помощью и низкой приверженностью терапии.
Пациентам, наряду с отчуждением осознания витальных проявлений депрессии, обусловленным сегментарной деперсонализацией, свойственен субъективно ориентированный перфекционизм (с завышенными индивидуальными личностными стандартами). При этом, будучи трудоголиками с высокой активностью и профессиональной продуктивностью, чему в свою очередь способствует соматоперцептивная акцентуация [Lemke R., 1951] в форме соматотонии, они лишены невротизма. На протяжении жизни (как в преморбиде, так и в периоды синдромальных ремиссий) пациенты обнаруживают высокий уровень самообладания (интернальный локус контроля с ориентированностью на внутренние установки и склонность приписывать ответственность за результаты своей деятельности собственным способностям и усилиям), а также устойчивость по отношению к экзогенным стрессовым воздействиям (за исключением реакций на травмирующие события, относящиеся к ограниченной категории ключевых переживаний) и эндогенным сдвигам.
Резюмируя данные о психопатологической неоднородности ремиссий при рекуррентной депрессии с учетом роли патохарактерологических дименсий, сформулированы теоретические положения о механизмах формирования симптоматических и синдромальных ремиссий.
В основе становления симптоматические ремиссий, в соответствии с тестируемой гипотезой, лежит ассоциация между РЛ и депрессией, сопровождающаяся образованием «общих» симптомокомплексов. Амальгамирование манифестных психопатологических расстройств, выступающих в рамках аффективной фазы, и проявлений конституционально обусловленной, т.е. перманентно существующей психической патологии, чаще всего приводит к формированию психопатологических образований, которые и определяются в рамках «резидуального цилотимического симптомокомплекса» и «общих» симптомов. Именно в связи с тенденцией к ретардации «общие» симптомы препятствуют полной редукции проявлений аффективной фазы и формируют таким образом «синдром отложенного выздоровления» («delayed recovery syndrome») [Fava G. et al., 2007] – симптоматическую ремиссию с ретенцией проявлений депрессии на уровне субсиндромальных расстройств.
Механизм формирования синдромальных ремиссий взаимосвязан со структурой соотношений конституциональной патологии с явлениями сегментарной деперсонализации, гетерономной расстройствам депрессивного круга. В этих случаях на первый план выступает не аффинитет к аффективным симптомокомплексам (как это наблюдается при симптоматических ремиссиях), но алекситимия в отношении проявлений меланхолии. Соответственно аффективные симптомокомплексы рекуррентного расстройства, выступая изолированно (без образования общих симптомов), вне связи с перманентно существующей конституциональной патологией, подвержены редукции до латентного уровня, без ретенции резидуальных расстройств, что и соответствует картине синдромальных ремиссий
Таким образом, представленная типологическая дифференциация ремиссий при рекуррентном депрессивном расстройстве, определяющаяся гетерогенными патогенетическими механизмами, обусловленными особенностями взаимодействия аффективного заболевания и РЛ, предполагает различные паттерны коморбидности, а соответственно – необходимость дифференцированного подхода к определению прогноза и осуществлению терапии.
Различная прогностическая значимость ремиссий подтверждена при анализе выборки математического моделирования (172 набл.). В результате учета 759 завершенных «периодов» болезни показано, что наименее прогностически благоприятными среди «формальных ремиссий» оказались периоды «субдепрессии», соответствующие картине симптоматической ремиссии с протрагированной дистимией. Последние, определяя состояние между клинически завершенными депрессивными эпизодами (фактически отражая течение по типу «двойной депрессии»), статистически значимо (p<0,05) отличаются по продолжительности (6,5 мес) от остальных типов ремиссий – синдромальных и симптоматических с пиками, т.е. могут рассматриваться как наиболее значимые в отношении риска рецидива депрессии. В свою очередь синдромальные ремиссии и симптоматические ремиссии с редкими «вспышками/пиками» прогностически наиболее благоприятны в отношении риска рецидива, обнаруживая максимальную продолжительность – 31,5 и 46,0 мес. соответственно. Симптоматические ремиссии с частыми «вспышками/пиками» в прогностическом плане занимают промежуточное положение между симптоматическими ремиссиями с протрагированной дистимией и синдромальными/симптоматическими ремиссиями с редкими «вспышками/пиками» при медианной продолжительности 19,0 мес.
Разработка методов дифференцированной терапии ремиссий при рекуррентной депрессии в зависимости от представленной клинической типологии (симптоматические/синдромальные) и психопатологии резидуальных симптомов осуществлялась в специально организованном трехэтапном терапевтического исследовании.
На первом этапе проведен ретроспективный анализ стратегий рутинной поддерживающей/противорецидивной психофармакотерапии у пациентов клинической выборки (186 набл.), проведенный дифференцированно для первых трех ремиссий, продемонстрировал закономерности трансформации подходов к лечению во времени. Так, отмечен рост доли больных, получающих регулярное противорецидивное лечение (от 13,9% в 1 ремиссию до 53,3% в 3 ремиссию; р<0,05); троекратно возрастает число больных на поддерживающей монотерапии антидепрессантами (11,2% против 33,9%; р<0,05), многократно повышается потребность в аугментации атипичными антипсихотиками или нормотимиками (2,7% против 19,4%; р<0,05). Такая динамика коррелирует с тенденцией к трансформации части ремиссий, поначалу (после первых эпизодов) квалифицируемых как синдромальные, в ремиссии с резидуальной симптоматикой – симптоматические. Относительно стабильной остается доля пациентов, прибегающих к нерегулярному (эпизодическому) приему психотропных средств (25,8%, 27,9% и 24,2% в 1,2,3 ремиссии соответственно) в отсутствие постоянного поддерживающего лечения. Речь идет преимущественно о больных с симптоматическими ремиссиями, определяющимися редкими (не чаще раза в месяц – в среднем 2-3 раза в год) «пиками» по типу резидуального циклотимического симптомокомплекса. Однако даже после третьего эпизода депрессии оставалась доля больных (22,6%), не получавших психофармакотерапии на постоянной основе (пациенты с длительными синдромальными ремиссиями, сохранявшими свои типологические характеристики и после третьего эпизода депрессии).
Второй этап – терапевтическое исследование, включавшее катамнестическое наблюдение (до 1,5 лет) за 52 пациентами из числа больных клинической выборки (27,9%), состояние которых на момент первичного обследования соответствовало критериям депрессивного эпизода, продемонстировал гетерогенность ответа на терапию. Анализ редукции остаточной симптоматики осуществлялся как клинически, так и с помощью шкалы Гамильтона (HDRS-17). Доля ремиттеров (полная редукция резидуальных расстройств) при симптоматической ремиссии с явлениями резидуального циклотимического симптомокомплекса составила 75,0% (15 набл.), при симптоматической ремиссии с общими симптомами – 42,1% (8 набл.). Различия долей между подгруппами статистически значимы (р<0,05).
Купирования проявлений резидуального циклотимического симптомокомплекса, согласно полученным данным оказавшегося наиболее успешным (почти 2/3 больных – 75,0% - ответили на терапию), удалось достичь при применении средних и даже низких доз тимолептиков, относящихся как к последним генерациям антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН), так и ТЦА. Антидепрессанты назначались как в режиме монотерапии (16% курсов), так и – преимущественно – в сочетании с нормотимиками (42% курсов), реже (16% курсов) – в комбинации с атипичными антипсихотиками (кветиапин, сульпирид, оланзапин).
В качестве психофармакотерапии, эффективной в отношении «общих» симптомов, редукция которых отмечалась менее чем в половине случаев (45,0%) и представленных, с одной стороны, персонифицированными аффективными симптомокомплексами (характерогенная дистимия), а с другой – конституционально свойственными, но амплифицированными невротическими стигмами (ТФР, СФР), также оказались стратегии комбинированной терапии. Последние предполагали сочетание антидепрессантов последних поколений с транквилизаторами (34% курсов) и антипсихотиками (40% курсов) – как традиционными (галоперидол, хлорпротиксен), так и атипичными (кветиапин, рисперидон, оланзапин, сульпирид). Как правило, препараты назначались в терапевтических дозах. Соответственно, стратегии психофармакотерапии при преобладании в клинической картине ремиссий «общих» симптомов, должны учитывать устойчивость психопатологической симптоматики к воздействию психотропных средств.
Согласно результатам терапии синдромальных ремиссий, лишенных резидуальных расстройств, поддерживающая терапия направлена на предотвращение рецидивов, поскольку частота рецидивов при синдромальной ремиссии, несмотря на проводившуюся натуралистическую психофармакотерапию, при катамнестическом наблюдении (30,8%) не обнаруживает статистически значимых отличий от соответствующих показателей для симптоматических ремиссий (31,6-35,0%). Учитывая патохарактерологическую структуру, соответствующую преимущественно шизоидному/шизотипическому РЛ, прежде всего, предпочтительны невысокие дозы атипичных антипсихотиков, затем - нормотимиков и антидепрессантов.
Третий этап, предполагавший анализ эффективности терапии современным мелатонинергическим антидепрессантом (агомелатин) резидуальной симптоматики на стадии симптоматической ремиссии в группе больных (24 набл.), отобранных из клинической выборки, продемонстрировал, что агомелатин может рассматриваться в качестве эффективного средства терапии инсомнических резидуальных расстройств. Статистически значимые различия анализируемых параметров цикла «сон-бодрствование» продемонстирированы с помощью шкалы Гамильтона и LSEQ.
Динамика среднего суммарного балла HDRS-17 по визитам характеризуется статистически значимым (р<0,05) снижением по сравнению с исходным: с 8,8 баллов на начальном визите до 3,7 на завершающем визите. Статистически значимые (р<0,05) различия по сравнению с исходным баллом фиксируются уже на 3 визите (2 неделя терапии). Анализ отдельных пунктов шкалы Гамильтона показал, что на начальном этапе лечения такое снижение в значительной степени происходит за счет индекса нарушений сна (субшкала инсомнии HDRS-17 - пункты 4, 5, 6). Динамика этого индекса превышает скорость уменьшения показателей собственно гипотимии, что особенно очевидно в первые две недели и характеризует первичный ответ. Положительная динамика среднего суммарного показателя по сравнению с исходным нулевым уровнем по шкале LSEQ также зафиксирована уже на втором визите: 32,4+31,5 (мм), значительно улучшилась в первые 3 недели – 48,7+32,3мм (р<0,01), V4 - 60,7+29,7мм (р<0,001).
Полученные на 3 этапе терапевтического исследования данные позволяют предполагать идентичность симптомов-мишеней при аффективной патологии как в структуре клинически завершенной депрессии, так и на этапе относительной стабилизации патологического процесса, а как следствие – возможность осуществления преемственной психофармакотерапии в период ремиссии, как естественного, последующего за купированием депрессивного эпизода, этапа лечения аффективной болезни.