6. Механизм биологического действия

Антибиотики пенициллиновой группы являются специфическими ингибиторами биосинтеза клеточной стенки, а избирательность их действия на бактериальную клетку определяется некоторыми особенностями строения клеточной стенки бактерий по сравнению с животной. Оболочка бактериальной клетки характеризуется жесткой структурой, обеспечивающей постоянство ее формы и защищающей от неблагоприятных воздействий внешней среды.

Под влиянием бактериостатических концентраций антибиотика растущие клетки перестают делиться, резко изменяется их морфология. Микробы значительно увеличиваются, набухают или принимают удлиненную форму. Измененные клетки распадаются с образованием мелких частиц и погибают. Наблюдается изменение физических свойств бактериальных клеток: меняется заряд, электрофоретическая подвижность, окислительно-восстановительный потенциал и др. Ослабляется интенсивность окраски по Граму.

В основе антибактериального действия пенициллина лежит подавление синтеза муреина — опорного полимера клеточной стенки. Клеточная стенка микробов синтезируется в три стадии, включающие: синтез предшественников клеточной оболочки — уридиннуклеотидов, утилизацию их и других субстратов с введением в растущий муреин оболочки; образование поперечных связей между линейными цепями муреина, осуществляемое посредством реакции транспептидации, в результате чего две линейные цепи муреина связываются между собой при помощи межпептидного мостика с отщеплением D-аланина. Реакция транспептидации управляется специфическим энзимом — транспептидазой, локализованной на наружной поверхности цитоплазматической мембраны. Пенициллин тормозит последнюю стадию синтеза клеточной стенки, предотвращая образование пептидных поперечных связей. Благодаря структурному сходству пенициллина с пептидным субстратом клеточной стенки антибиотик конкурирует с ним за активный центр транспептида- зы. Взаимодействие молекулы пенициллина с активным центром фермента сопровождается образованием ковалентной связи и пенициллоильного производного, реакция рассматривается как необратимая, а активный центр фермента прочно блокируется.[7]

Пенициллин проявляет антибактериальное действие в период активного роста бактерий. Наиболее сильно оно выражено в фазе логарифмического роста. Морфологическим выражением этого эффекта является прекращение деления клеток, их увеличение, возникновение гигантских форм, набухание или удлинение. Измененные клетки локализируются и погибают.

Пенициллин действует бактерицидно в среде, поддерживающей размножение микробов. Размножающиеся клетки гибнут под воздействием антибиотика из-за несбалансированного роста вследствие того, что для растущей цитоплазмы «не хватает» клеточной стенки, образование которой прекращено пенициллином. Одна цитоплазматическая мембрана не является надежной защитой против вне- и внутриклеточных различий осмотического давления и не в состоянии выполнить функции цитоплазматического барьера. Лизис клетки наступает тем быстрее, чем быстрее идет синтез цитоплазмы на фоне прекратившегося синтеза клеточной оболочки. Утверждение, что пенициллин не действует на метаболизм не размножающихся микробов, является не совсем точным. Наличие в среде источника энергии и набора аминокислот, входящих в состав муреина, обеспечивает синтез основной структуры клеточной стенки, но не белков цитоплазмы. Клетки не делятся, но чувствительный к пенициллину процесс в них идет, антибиотик лишь тормозит его, что, однако, не сопровождается гибелью клетки. Пенициллин резко нарушает обменные процессы в чувствительных к нему микроорганизмах. Установлено его тормозящее действие на обмен нуклеиновых кислот, окислительное дезаминирование аминокислот, обмен пептидов и др. Однако большинство этих нарушений связано с началом лизиса клетки и не является результатом первичного действия антибиотика на метаболизм микробов. Избирательность действия бензилпенициллина преимущественно на грамположительные микроорганизмы объясняется различиями, существующими в строении их клеточной стенки и стенки грамотрицательных бактерий. Несмотря на массивность клеточной стенки грамположительных микробов, она свободно проницаема для таких небольших молекул.

Фармакокинетика

Бензилпенициллин, карбоксипенициллины и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин (75% и более). Наиболее высокую степень всасывания (93%) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксин солютаб). Биодоступность амоксициллина не зависит от приема пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно уменьшает их биодоступность. Всасывание ингибитора β-лактамаз клавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться.[9]

Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только в/м. Медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие, по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина, концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием "депо-пенициллины"). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - до 2-4 недель.

Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие концентрации в желчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость через ГЭБ увеличивается. Распределение ингибиторов β-лактамаз существенно не отличается от такового для пенициллинов.

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 25%), еще слабее - тазобактам.

Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме "депо-пенициллинов") и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют двойной путь выведения - почками и через билиарную систему. Их период полувыведения в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензилпенициллина). Меры помощи при развитии анафилактического шока: обеспечение проходимости дыхательных путей (при необходимости интубация), оксигенотерапия, адреналин, глюкокортикоиды.

ЦНС: головная боль, тремор, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при применении карбенициллина или очень больших доз бензилпенициллина); психические расстройства (при введении больших доз бензилпенициллин прокаина).

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит (чаще при использовании ампициллина и ингибиторозащищенных пенициллинов). При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь применяют антибиотики, активные в отношении C. difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид.

Нарушения электролитного баланса: гиперкалиемия (при использовании больших доз бензилпенициллина калиевой соли у больных с почечной недостаточностью, а также при сочетании ее с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ); гипернатриемия (чаще при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов и больших доз бензилпенициллина натриевой соли), которая может сопровождаться появлением или усилением отеков (у пациентов с сердечной недостаточностью), повышением АД.

Местные реакции: болезненность и инфильтрат при в/м введении (особенно бензилпенициллина калиевой соли), флебит при в/в введении (чаще при использовании карбенициллина).

Печень: повышение активности трансаминаз, может сопровождаться лихорадкой, тошнотой, рвотой (чаще при использовании оксациллина в дозах более 6 г/сут или ингибиторозащищенных пенициллинов).

Гематологические реакции: понижение уровня гемоглобина, нейтропения (чаще при использовании оксациллина); нарушение агрегации тромбоцитов, иногда с тромбоцитопенией (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов).

Почки: транзиторная гематурия у детей (чаще при использовании оксациллина); интерстициальный нефрит (очень редко).

Сосудистые осложнения (вызываются бензилпенициллин прокаином и бензатин бензилпенициллином): синдром Онэ - ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию; синдром Николау - эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену. Меры профилактики: введение строго в/м в верхний наружный квадрант ягодицы, пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном

Другие: неаллергическая ("ампициллиновая") макулопапулезная сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата (при использовании аминопенициллинов).

Кандидоз полости рта и/или вагинальный кандидоз (при применении амино-, карбокси-, уреидо - и ингибиторозащищенных пенициллинов).

Лекарственные взаимодействия

Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости.

При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи.

Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии.

Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками.

Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта. Холестирамин связывает пенициллины в ЖКТ и уменьшает их биодоступность при приеме внутрь.

Пероральные пенициллины могут понижать эффективность пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов. Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции.