7. Методы получения

7.1 Аппаратурно-технологическая схема получения пенициллина. Ферментаторы

а Подготовка инокулята

Подготовка посевного материала включает следующие стадии:

1) выращивание посевного мицелия 1-й генерации в аппаратах малой емкости (инокуляторах);

2) выращивание посевного мицелия 2-й генерации в аппаратах большой емкости.

Споровая культура, используемая для засева инокулятора, выращивается на пшене в стеклянных флаконах, высушивается и в таком виде хранится при комнатной температуре. Засев производят сухими спорами из 2-3 флаконов.

Основной задачей при культивировании продуцента пенициллина в посевных аппаратах на стадии подготовки инокулята является быстрое получение большой массы мицелия, способного обеспечить при пересеве в ферментер интенсивный рост и высокий выход антибиотика. Для осуществления этой задачи продуцент необходимо выращивать на средах, богатых легкоусвояемыми питательными веществами, в условиях хорошей аэрации, при оптимальной для роста микроорганизма температуре.

б Процесс ферментации

Ферментация является основной стадией в производстве пенициллина, на которой формируется целевой продукт. В промышленности применяется метод глубинной ферментации, при котором культура микроорганизма выращивается в питательной среде, заполняя весь ее объем. У различных штаммов потребность в источниках питания неодинакова. В связи с этим состав сред не является постоянным и универсальным для всех продуцентов, образующих пенициллин, и меняется с появлением новых штаммов.

Ферментационная среда должна быть составлена таким образом, чтобы развивающаяся культура, потребляя питательные вещества и выделяя продукты обмена, сама создавала необходимые условия и осуществляла переход от фазы роста мицелия к фазе пенициллин образования. Желательно, чтобы вторая фаза была более продолжительной и чтобы процесс ферментации прекращался до наступления автолиза.

Для этого, как и при выращивании посевного материала необходимо одновременное присутствие в среде как легко-, так и трудноусвояемого углевода. Легкоусвояемый углевод обеспечивает быстрый рост и образование обильной биомассы; трудноусвояемый углевод создает условия, благоприятные для биосинтеза антибиотика.

Исключительно важную роль в обмене веществ клетки играет фосфор, который необходим не только для нормального роста и развития гриба, но и для осуществления самого процесса биосинтеза пенициллина. Для образования пенициллина требуется значительно более высокая концентрация фосфора в среде, чем для роста гриба.

Обязательным компонентом ферментационной среды является сера, входящая в состав важнейших аминокислот и ферментов. Сера необходима еще и потому, что она входит в состав молекулы пенициллина. В питательные среды сера вносится в виде солей серной кислоты и гипосульфита.

Из других элементов, необходимых для нормальной жизнедеятельности гриба и образования антибиотика, следует отметить калий, магний, цинк, железо, марганец, медь.

Установкой для этапа ферментации является обычный ферментер. Он представляет собой закрытый цилиндрический резервуар, в котором механически перемешиваются среда и микроорганизмы. Через среду прокачивают воздух, иногда насыщенный кислородом. Температура регулируется с помощью воды или пара, пропускаемых по трубкам теплообменника. Такой ферментер с перемешиванием используется в тех случаях, когда ферментативный процесс требует много кислорода.(рис.7)

Рисунок 7. Ферментер

1 — корпус; 2 — паровая рубашка; 3 — барботёр; 4 — мешалка; 5 — отбойник; 6 — электропривод; 7 — загрузочный люк

Уровень качества оборудования непосредственно влияет на эффективность его эксплуатации. Учитывая ключевое место ферментеров в технологической цепочке, их качество определяет эффективность всего производственного процесса. Если качество низкое, то резко возрастают простои оборудования в связи с ремонтом, последующей наладкой, ревалидацией, очисткой и стерилизацией. В сложных случаях, например, при выходе из строя важных узлов и деталей ферментера, которые требуется закупать у поставщика, их ожидание может затянуться на месяцы.

Соответствие требованиям GMP , как важного показателя качества, исключительно важно. Причем, оно должно быть не по отдельным элементам, а концептуальным. Это должно быть и соответствие требованиям GMP всех материалов, контактирующих с продуктом, и применение автоматической мойки и стерилизации на месте ( CIP / SIP ), и валидируемость ( IQ / OQ ), и документирование процесса ферментации, и многое другое.

в Фильтрация

Обычно для отделения мицелия от культуральной жидкости применяют вакуум-барабанные фильтры непрерывного действия. Фильтрацию начинают до начала автолиза мицелия, поскольку при фильтрации автолизированной культуры мицелий не образует плотной пленки на фильтрующей поверхности барабана, а налипает в виде отдельных тонких комков, которые сами не отходят в зоне «отдувки» фильтра, и их приходится удалять вручную. При этом продолжительность фильтрации увеличивается в 2 - 3 раза, выход фильтрата резко падает, а сам фильтрат получается очень мутным.

Необходимо тщательно соблюдать условия, препятствующие разрушению пенициллина во время фильтрации, - охлаждение нативного раствора до 4-6°С и систематическая (после каждой загрузки) обработка фильтра, коммуникаций и сборников антисептиками, например хлорамином. Фильтр также должен систематически стерилизоваться острым паром.

г Предварительная обработка нативного раствора

Нативный раствор (фильтрат культуральной жидкости) представляет собой более или менее мутную, окрашенную в желто-коричневый или зеленовато-коричневый цвет жидкость. Величина рН среды в зависимости от штамма продуцента, состава среды и продолжительности процесса ферментации обычно колеблется от 6,2 до 8,2.

Очень важной характеристикой нативного раствора является содержание в нем белковых веществ, определяемых осаждением трихлоруксусной кислотой или другим соответствующим методом.

Применяется несколько способов предварительной обработки нативного раствора с целью освобождения от белковых примесей: осаждение солями многовалентных металлов (например, А13+ Fе3+ или Zn2+), коагуляция танином, термическая коагуляция при температуре 60-75°С и рН 5,5 - 6,0, осаждение примесей катионными детергентами типа четвертичных аммониевых оснований (например, цетилпиридиний-бромидом или додецилтриметиламмонийхлоридом и т.п.). Применение этих методов приводит к потерям антибиотика. Обычно в результате коагуляции и последующей фильтрации или сепарирования теряется от 5 до 15%) пенициллина. При этом коагуляция солями металлов позволяет удалять не более 50% общего количества белковых веществ.

д Экстракция и очистка пенициллина

Нативный раствор содержит 3-6% сухих веществ. На минеральные вещества приходится 30-40% сухого остатка, от 15 до 30% приходится на пенициллин, а остальное представляет сложную смесь органических веществ, включая белки, полипептиды, низкомолекулярные азотистые соединения, углеводы, различные органические кислоты и, в зависимости от штамма продуцента, то или иное количество пигмента. Для выделения пенициллина из этой сложной смеси можно пользоваться методами, основанными на адсорбции, экстракции или осаждении.

В промышленности извлечение активного вещества из нативного раствора основано на экстракции не смешивающимся с водой растворителем при подавленной диссоциации карбоксильной группы пенициллина. В растворитель, кроме пенициллина, переходит большая часть органических кислот. Минеральные загрязнения, большая часть азотистых соединений и других органических веществ остаются в водной фазе, так что в результате экстракции чистота продукта увеличивается в 4-6 раз.

К растворителям, применяемым для экстракции пенициллина, предъявляются следующие основные требования:

1) малая растворимость в воде;

2) отсутствие взаимодействия с пенициллином;

3) низкая упругость пара при температуре 5—30°С;

4) возможность регенерации при температуре не выше 120 — 140°;

5) низкая стоимость.

С учетом этих и ряда других показателей основными растворителями-экстрагентами были приняты бутилацетат и амилацетат.

При экстракции пенициллина из нативного раствора образуются весьма стойкие, трудноразделяемые эмульсин, что обусловлено наличием в нативном растворе поверхностно-активных веществ. Это требует применения специальных дезэмульгаторов. Обычно для этой цели применяют анионные детергенты, например сульфированные жирные или нафтеновые кислоты. Обычно выбор детергента определяется его доступностью и экономическими соображениями. Для разделения эмульсии в экстракторах-сепараторах, как правило, достаточно добавлять к нативному раствору 0,05—0,1% детергента.

На стадии экстракции пенициллина из нативного раствора используются либо многоступенчатые экстракторы-сепараторы типа «Лувеста» и «Россия», либо двухступенчатая схема экстрагирования (контактирование подкисленного нативного раствора с бутилацетатом в специальных смесителях и разделение эмульсии на центробежных сепараторах типа САЖ-3).

Для дальнейшей очистки пенициллин извлекают из буферного экстракта органическим растворителем (чаще всего бутилацетатом или хлороформом) при рН 2,0. Процесс ведется аналогично бутилацетатной экстракции из нативного раствора. Эта стадия технологически оформляется также с применением многоступенчатых экстракционных машин или осуществляется в виде двухступенчатой противоточной экстракции с разделением фаз на сепараторах. Выход составляет около 86% от количества пенициллина, содержащегося в нативном растворе.

Весь экстракционный процесс извлечения и химической очистки пенициллина проводится по непрерывной схеме.

е Выделение кристаллических солей пенициллина

Наиболее надежным методом, обеспечивающим получение кристаллического пенициллина хорошего качества, является выделение бензилпенициллина из бутилацетатного экстракта в виде концентрированного водного раствора калиевой соли с последующим упариванием воды с бутанолом под вакуумом, что приводит к кристаллизации калиевой соли из бутилового спирта.

Важнейшим требованием, предъявляемым к получаемому сухому порошку пенициллина, является его полная стерильность. Термическая обработка препарата недостаточна. Стерильность может быть обеспечена лишь при проведении заключительных стадий процесса в строго асептических условиях, исключающих возможность заражения продукта микроорганизмами и их спорами. Поэтому, начиная со стерилизующей фильтрации концентрата и бутанола, все операции проводятся в изолированных стерильных помещениях и в стерильной аппаратуре. Для обеспечения условий асептики осуществляется весь комплекс необходимых санитарных и технологических мероприятий.

Перед регенерацией бутилацетат и бутанол, применяемые в процессе выделения и химической очистке пенициллина, промывают раствором щелочей для удаления примесей кислот (продуктов инактивации пенициллина, фенилуксусной кислоты).

ж Экологические вопросы производства

Основные отходы, образующиеся в результате выделения и химической очистки антибиотиков, следующие: отработанные нативные растворы, водные маточные и промывные растворы, водные растворы кислот и щелочей после регенерации ионообменных смол, отработанный активированный уголь, кубовые остатки после регенерации растворителей. В этих отходах вредную долю составляют антибиотики и продукты их деструкции, а также органические растворители.

Принципиальные задачи совершенствования технологии получения антибиотиков из нативных растворов с точки зрения сокращения отходов производства заключаются в повышении выхода целевых продуктов и тем самым снижении потерь антибиотика, снижении расходов сырья на стадиях и повышении эффективности регенерации органических растворителей.

Существенное снижение потерь антибиотиков в процессе их выделения может быть достигнуто путем решения комплекса задач: усовершенствование процесса ферментации с целью повышения качества культуральных жидкостей; проведение эффективной очистки нативных растворов от примесей, затрудняющих процессы выделения антибиотиков; сокращение числа технологических стадий; уменьшение длительности процессов; использование эффективного высокопроизводительного оборудования.

Так, применение эффективной очистки и подготовки нативных растворов пенициллина позволяет повысить концентрацию перерабатываемых нативных растворов на 30-40% и открывает возможность применить сокращенную схему экстракционной очистки антибиотика, что снижает примерно вдвое расход бутилацетата при экстракции и активированного угля на очистку экстракта. При этом достигается уменьшение потерь антибиотика на 15-30%, что соответственно снижает количество поступающих в отходы антибиотика и продуктов деструкции.

Одной из важнейших проблем производства антибиотиков является утилизация и обезвреживание мицелиальных отходов. Мицелиальные отходы образуются в результате отделения жидкой фазы культуральной жидкости.

Часть образующихся мицелиальных отходов утилизируется в сельском хозяйстве. Это мицелиальные массы продуцентов пенициллина, тетрациклина и хлортетрациклина. Применение мицелиальных отходов для кормления крупного рогатого скота увеличивает среднесуточные привесы на 16-58%. Расход кормов при этом снижается на 10-30%.

Однако более двух третей образующегося мицелия утилизируется в отвалы, систему сточных вод или сжигается, что нельзя назвать приемлемым как с позиции загрязнения почв и загрузки очистных сооружений, так и с точки зрения нерационального к этому типу отходов, содержащих достаточное количество ценных веществ.

Основные газовые выбросы в атмосферу предприятий по производству антибиотиков, содержащие вредные вещества, включают, кроме воздушных выбросов общеобменной и местной вентиляции, технологические воздушные выбросы при биосинтезе антибиотиков, выбросы котельных и некоторых других вспомогательных производств. Различными способами очистки обеспечивается улавливание около 60% вредных веществ, отходящих от всех источников загрязнения.

Газообразные вредные вещества состоят в основном из окиси углерода (77,4%), сернистого газа (15,2%) и окислов азота (7,4%).

К специфическим для производства антибиотиков жидким и газообразным продуктам относятся пары органических растворителей, составляющие 24,3% от общей суммы выбрасываемых веществ.

Кроме того, в воздушных выбросах присутствует целый ряд примесей паров различных веществ, составляющих 0,4% от общей суммы выбрасываемых в атмосферу жидких и газообразных продуктов. Среди них преобладает хлористый водород, пары соляной кислоты, формальдегид и трикрезол.

Неспецифические для производства антибиотиков твердые вещества в выбросах улавливаются газопылеочистными установками на 90%, газообразные выбросы котельных рассеиваются с помощью высоких труб. Специфические для производства антибиотиков твердые веществ из воздушных выбросов на 92,5%, органические растворители – на 10%, обезвреживается 5,4% от объема воздушных выбросов при биосинтезе антибиотиков.[15]

7.2 природные пенициллины

Природные пенициллины образуются в процессе роста Penicillium определенных видов и некоторых других грибов. В культуральной жидкости продуцента обычно содержится несколько пенициллинов, обладающих сходным химическим строением и биологическими свойствами, отличающихся лишь радикалом (R) в боковой цепи. Среди природных пенициллинов наиболее изучены следующие: пенициллин G, пенициллин F, дигидропенициллнн F, пенициллин К, пенициллин X. Основой молекулы всех пенициллинов является сложное гетероциклическое соединение — 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК) (рис.8), состоящая из двух колец: тиазолидинового и β-лактамного

Рисунок 8

Несмотря на сходство физических, химических и биологических свойств, с практической точки зрения природные пенициллины неравноценны. Наибольшую ценность, среди них представляет бензилпенициллин (пенициллин G), наименьшую—п-гептилпенициллин (пенициллин К), инактивирующийся в организме значительно быстрее других пенициллинов.

Путем добавления в питательную среду веществ, используемых грибом для построения ацильных радикалов молекулы пенициллина удается изменить процесс биосинтеза, направив его в сторону образования практически наиболее ценного антибиотика. Выпускаемый в настоящее время промышленностью препарат содержит в основном бензилпенициллин.

Возможности направленного биосинтеза были использованы при получении биосинтетических пенициллинов, отличающихся от бензилпе- нициллина по некоторым биологическим свойствам. Среди многочисленных биосинтетических пенициллинов практическое значение имеет феноксиметилпенициллин (пенициллин V), который значительно более устойчив в кислой среде, чем остальные пенициллины.

Бензилпенициллин — антибиотик, открытие которого в 1928 г. A.Флеминг положило начало современной антибиотикотерапии бактериальных инфекций. Уникальные свойства этого препарата (высокая химиотерапевтическая эффективность, бактерицидность, низкая токсичность и хорошая переносимость, медленное развитие устойчивости в процессе лечения) выделяют его среди других антибиотиков. [1]

Среди многочисленных природных и биосинтетических пенициллинов в медицинской практике применяют бензилпенициллин и его соли, а также устойчивый к действию кислоты желудочного сока феноксиметилпенициллин. Биологические свойства этих препаратов в связи с их сходством рассматриваются вместе.

Бензилпенициллин (рис.9)

Рисунок 9

Бензилпенициллин — антибиотик, являющийся продуктом жизнедеятельности различных видов плесневого гриба Penicillium. В настоящее время в производстве пенициллина используют высокоактивные штаммы Penicillium chrysogenum.[2]

Физико-химические свойства. Строение радикала: R — С6Н5СН2. Суммарная формула: Ci6H18N204S. Молекулярная масса 334,38.

В химическом отношений бензилпенициллин представляет собой одноосновную кислоту. Образует соли с неорганическими катионами (натрием, калием, кальцием, аммонием и др.), органическими основаниями и некоторыми алкалоидами. В медицинской практике применяется в виде калиевой, натриевой, новокаиновой и N,N'-дибензил- этилендиаминовой солей бензилпенициллина.

Бензилпенициллин в виде свободной кислоты плохо растворим в воде, хорошо — в органических растворителях; нестоек, легко инактивируется в присутствии влаги. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина хорошо растворимы в воде, новокаиновая и особенно N,N'- дибензилэтилендиаминовая — очень плохо, вследствие чего они применяются в виде суспензии.

Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина. (рис.10)

Рисунок 10

Аморфные или кристаллические сыпучие порошки белого цвета, хорошо растворимые в воде, эфире, ацетоне, алкоголе, плохо — в бензоле, четыреххлористом углероде, диоксане, пиридине. Очищенные препараты натриевой и калиевой солей бензилпенициллина устойчивы в виде порошков, не теряют активности при комнатной температуре в течение 3 лет и более. При нагревании в вакууме до 153° С инактивируются в течение 25 ч, в воздухе до 170° С — в течение 1 ч. Водные растворы натриевой и калиевой солей антибиотика мало стабильны.

Основной причиной нестойкости водных растворов является расщепление β-лактамного кольца бензилпенициллина при действии воды. Процесс расщепления ускоряется с повышением температуры и рН среды. Активность антибиотика снижается в присутствии кислот, щелочей, солей тяжелых металлов и некоторых окислителей (перекись водорода и др.).

Феноксиметилпенициллин (рис.11)

Рисунок 11

По химическому строению, отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной; отличается от бензилпенициллина кислотоустойчивостью, что делает его пригодным для применения внутрь. Не разрушается кислотой желудочного сока; хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и создает высокую и более длительную концентрацию пенициллина в крови. Под действием пенициллиназы феноксиметилпенициллин разрушается. Применают феноксиметилпенициллин при лечении инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами. Назначают его главным образом при инфекциях средней тяжести. Препарат используют с профилактической целью при вспышках скарлатины, при ангине, после тонзиллэктомий, для профилактики ревматических атак, а также при дифтерийном носительстве. При гонорее феноксиметилпенициллин менее эффективен, чем препараты пенициллина, вводимые парентерально. Для лечения больных сифилисом (детей и взрослых) его используют в случаях, если затруднено применение препаратов пенициллина в виде инъекций, при этом препарат назначают внутрь в дозах, превышающих вдвое дозы пенициллина при парентеральном введении. Назначают феноксиметилпенициллин внутрь в виде таблеток или суспензии.

7.3 полусинтетический метод

Бензилпенициллин, получаемый биосинтетическим путем, и многочисленные препараты, созданные на его основе, продолжают оставаться высокоэффективными и наиболее широко применяемыми антибиотиками. Бактерицидный тип действия, высокая активность в организме больного в сочетании с низким уровнем токсичности позволяют рассматривать бензилпенициллин как один из идеальных химиотерапевтических препаратов.

Однако некоторые особенности химического строения бензилпени- циллина ограничивают его терапевтические возможности. Входящее в молекулу антибиотика β-лактамное кольцо может легко разрушаться с полной потерей антимикробной активности. С точки зрения клинической практики наибольшее значение имеет разрыв β-лактамного кольца молекулы пенициллина под влиянием фермента пенициллиназы (β-лактамазы), которая образуется многими штаммами грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Наиболее часто пенициллиназо-образующие штаммы (разрушающие бензилпенициллин) обнаруживаются среди стафилококков, которые составляют до 80% всех возбудителей гнойных процессов различной локализации.

Распространение устойчивых к пенициллину микроорганизмов вызвало необходимость создания новых «резервных» химиотерапевтических веществ. Такими «резервными» препаратами являются макролиды (эритромицин, олеандомицин), ристомицин, ванкомицин, фузидин, линкомицин и др., рассматриваемые в соответствующих разделах данного справочника.

Другой группой эффективных препаратов резерва являются так называемые полусинтетические (новые) пенициллины. Их создание стало возможным благодаря выделению в 1957 г. «ядра» пенициллина — 6- аминопенициллановой кислоты (6-АПК), на основе которой синтезировано множество пенициллинов, обладающих новыми ценными для медицинской практики свойствами. Полусинтетические пенициллины, сохраняя основные преимущества бензилпенициллина (бактерицидность, низкий уровень токсичности), приобрели новые дополнительные свойства, основным из которых является кислотоустойчивость, устойчивость к действию β-лактамаз, продуцируемых резистентными штаммами микроорганизмов, расширение спектра антибактериального действия. В соответствии с этим современные полусинтетические пенициллины распределяются на 4 основные группы.[18]

1)Кислотоустойчивые препараты, инактивируемые пенициллиназой.

2)Пенициллиназоустойчивые препараты:

а)некислотоустойчивые,

б)кислотоустойчивые.

3)Препараты широкого спектра действия.

4)Препараты с преимущественной активностью в отношении грам- отрицательных бактерий.

В первую группу входят полусинтетические пенициллины, обладающие, подобно феноксиметилпенициллину, кислотоустойчивостью: фенетициллин, пропициллин и фенбенициллин. Эти полусинтетические препараты, предназначенные для перорального введения, характеризуются антибактериальным спектром, аналогичным таковому бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина. Они неактивны в отношении микроорганизмов, образующих пенициллиназу. Область применения полусннтетических пенициллинов этой группы ограничена. Практически они не имеют преимуществ перед феноксиметилпенициллином.

Принципиально новыми свойствами обладают полусинтетические пенициллины второй группы. Эти препараты устойчивы к пенициллиназе и являются высокоэффективными средствами лечения инфекций, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками. Представитель препаратов данной группы метициллин устойчив к пенициллиназе, но разрушается в кислой среде и не может применяться внутрь. Этот недостаток отсутствует у препаратов изоксазолиловой группы, в частности у оксациллина. Эти антибиотики устойчивы к действию кислоты желудочного сока и обладают высокой активностью в отношении устойчивых к бензилпенициллину пенициллинообразующих стафилококков.

Основными представителями третьей группы полусинтетических пенициллинов являются ампициллин, карбенициллин и их производные. Эти антибиотики широкого спектра действия обладают уникальными свойствами— активностью в отношении ряда грамотрицательных микроорганизмов при сохранении бактерицидного типа действия и низкой токсичности, свойственных бензилпенициллину. Основной особенностью пенициллинов четвертой группы является спектр действия, ограниченный лишь грамотрицательными бактериями: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др., в отношении которых они высокоактивны Эти препараты малоактивны в отношении кокковых форм микроорганизмов. Ниже дана характеристика основных полусинтетических пенициллинов.

Метициллин (рис.12)

Рисунок 12

Суммарная формула: С17Н 19N 2Na06S-H 20. Молекулярная масса 420,4. Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Водный раствор соломенно-желтого цвета, прозрачный, нейтральной реакции. Стерильный сухой порошок сохраняет активность при нагревании до 110° С в течение 3 ч, при нагревании до 150° С быстро разрушается. Нейтральные незабуференные растворы метициллина теряют около 20% активности за 7 дней при 5° С и за 2 дня при 23° С. При рН 2,0 в течение 20 мин инактивируется 50% препарата. Ввиду неустойчивости в кислой среде не может применяться внутрь.

Антимикробное действие. Метициллин устойчив к действию стафилококковой пенициллиназы и характеризуется практически одинаковой активностью в отношении штаммов стафилококков, образующих и не образующих пенициллиназу. В отношении большинства штаммов этого микроорганизма МПК антибиотика колеблется в пределах 0,4—6,2 мкг/мл. Антибактериальный спектр метициллина включает также пневмококки, стрептококки, менингококки, гонококки, палочку сибирской язвы, возбудителя дифтерии и некоторые другие грамположительные микроорганизмы. Препарат неактивен в отношении большинства грамот- рицательных бактерий (Escherichia coli, Proteus, Salmonella, Shigella). Практически идентичный по спектру антимикробного действия бензилпе- нициллину, он отличается от него меньшей активностью в отношении пенициллиназонегативных стафилококков (в 50 раз).

Метициллин обладает бактерицидным действием. Активность метициллина в отношении устойчивых стафилококков при увеличении микробной нагрузки почти не уменьшается, в то время как активность бензилпенициллина в этих условиях резко снижается.

Ампициллин (рис.13)

Рисунок 13

Ампициллин — кислотоустойчивый пенициллин с широким спектром действия, разрушается пенициллиназой. В отличие от других пенициллинов, активен в отношении грамотрицательных микробов. Спектр действия его более широкий, чем бензилпенициллина. Он активен в отношении кишечных палочек, сальмонелл, палочек инфлюэнцы, протея (Paton, 1964). Не действует на штаммы, продуцирующие пенициллиназу, на культуры синегнойной палочки, на Aerobacter aerogenes, на капсульные бактерии.

Ампициллин плохо растворим, поэтому парентеральное введение его затруднено. При приеме внутрь наиболее высокая концентрация ампициллина в крови достигается через 1,5—2 ч, в течение 6 ч с мочой выделяется в активном виде около 35% принятого. Препарат не токсичен, иногда вызывает аллергические высыпания, чаще уртикарные. У некоторых больных отмечались тошнота, рвота, диарея. Ампициллин оказался полезным для лечения заболеваний дыхательных путей, долевых и очаговых пневмоний, инфекционных заболеваний мочевых и желчных путей; при этом наблюдались благоприятные результаты у большинства больных.

Велось наблюдение и выяснилось, что благоприятное влияние ампициллина у брюшнотифозных бактерионосителей, до того безуспешно лечившихся многими другими антибиотиками и сульфаниламидами. Небольшое количество наблюдений пока еще не позволяет в должной мере оценить перспективность применения ампициллина для борьбы с носительством тифозных микроорганизмов.

Оксациллин (рис.14)

Рисунок 14

Оксациллин — устойчив к действию пенициллиназы и не разрушается кислотами. Антибактериальный спектр действия такой же, как и пенициллина, но он активно действует на устойчивые к пенициллину штаммы стрептококков, пневмококков и стафилококков; не активен в отношении энтерококков и грамотрицательных бактерий. Оксациллин активнее всех других пенициллинов в отношении стафилококков, образующих пенициллиназу, воздействует на них бактерицидно (Anhagen и соавт., 1962). Он активен в отношении стафилококков, резистентных к другим антибиотикам как in vitro, так и в организме больных. Легко переносится животными и человеком, хорошо проникает в ткани и органы, но, к сожалению, не попадает в спинномозговую жидкость.Оксациллин хорошо всасывается при приеме внутрь, довольно быстро (20—30 мин) поступает в кровь, больше других пенициллинов связывается с белками сыворотки, сохраняя свою антибактериальную активность.[2]

Бензатинпенициллин (рис.15)

Рисунок 15

Одной инъекцией бензатинпенициллина обеспечивается концентрация пенициллина 0,08 ЕД 1 мл в течение 14 дней, в более низкой концентрации пенициллин обнаруживается в сыворотке до 3—4 недель. У некоторых больных наблюдаются болевые ощущения на месте инъекции, головокружение, обильное потоотделение, аллергические явления. Препарат в силу своей слабой растворимости медленно всасывается. Необходимый уровень в крови поддерживается 1—2 инъекциями в день.

Пеперациллин (рис.16)

Рисунок 16

Антибиотик широкого спектра действия для парентерального применения. Действует бактерицидно (блокирует транспептидазу, нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки, вызывает лизис микроорганизмов). Обладает широким спектром действия, активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, облигатных анаэробов, бактероидов, клостридий. Действие распространяется на Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Serratia spp., Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae (непенициллиназообразующие), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp., Yersinia spp.; умеренно активен против стрептококков группы D (включая Enterococcus), бета-гемолитических стрептококков (включая Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus (непенициллиназообразующие), Staphylococcus epidermidis (непенициллиназообразующие), Actinomyces, Bacteroides, Clostridium, Eubacter, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella. Разрушается бета-лактамазами стафилококков и некоторых грамотрицательных бактерий, но активен в отношении Neisseria gonorrhoeae, продуцирующих β-лактамазу.[11]