3. Патогенез

Основные механизмы повышения АД

Уровень АД, как известно, определяется тремя основными гемодинамическими показателями:

1. Величиной сердечного выброса (МО), который в свою очередь зависит от сократимости миокарда ЛЖ, ЧСС, величины преднагрузки и других факторов.

2. Величиной общего периферического сопротивления (ОПСС), зависящей от тонуса сосудов мышечного типа (артериол), выраженности структурных изменений их сосудистой стенки, жесткости артерий эластического типа (крупных и средних артерий, аорты), вязкости крови и других параметров.

3. Объемом циркулирующей крови (ОЦК).

Соотношение этих трех гемодинамических показателей определяет уровень системного АД. В норме при повышении сердечного выброса снижается ОПСС, в частности, за счет уменьшения тонуса артерий мышечного типа. Наоборот, падение сердечного выброса сопровождается некоторым возрастанием ОПСС, что препятствует критическому снижению АД. Тот же эффект может быть достигнут за счет уменьшения натрийуреза и диуреза (задержка Nа+ и воды в организме) и увеличения ОЦК. Изменение ОПСС в ту или другую сторону сопровождается соответствующим (но противоположным) изменением сердечного выброса и ОЦК. Например, при повышении АД за счет возрастания ОПСС увеличивается натрийурез и диурез и уменьшается ОЦК, что в физиологических условиях влечет за собой восстановление оптимального уровня АД.

Напомним, что контроль за соотношением трех гемодинамических показателей и уровнем АД обеспечивается сложной многоступенчатой системой регуляции, которая представлена следующими ее компонентами:

• центральным звеном регуляции (вазомоторным центром);

• артериальными баро- и хеморецепторами;

• симпатической и парасимпатической нервными системами, включая клеточные α- и β- адренорецепторы, М-холинорецепторы и т.д.;

• ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС);

• предсердным натрийуретическим фактором (ПНУФ);

• калликреин-кининовой системой;

• эндотелиальной системой местной регуляции сосудистого тонуса, включая NО, ЭГПФ, РGI2, эндотелин, АII и др.

Учитывая эти данные, можно предположить, что независимо от основного этиологического фактора формирование артериальной гипертензии возможно при нарушении соотношения трех описанных гемодинамических показателей (МО, ОПСС и ОЦК). Теоретически можно предположить следующие патогенетические варианты формирования эссенциальной АГ (ГБ):

Нейрогенная концепция формирования АГ сложилась в 30–40-е годы прошлого столетия. Сторонники этой концепции (Г.Ф. Ланг, А.Л. Мясников и др.) придавали ведущее значение в патогенезе ГБ нарушениям центральной регуляции кровообращения, возникающим в результате “невроза” высших корковых и гипоталамических центров, который формируется под действием длительной психической травматизации и отрицательных эмоций. Эта гипотеза господствовала, как известно, в отечественной медицинской науке в течение нескольких десятков лет.

Не отрицая значения нарушений высшей нервной деятельности в формировании гипертензивных реакций у больных АГ, роль “кардиоваскулярного невроза” в качестве пускового механизма возникновения ГБ все же представляется весьма сомнительной .

Роль гиперактивации симпато-адреналовой системы (САС). В большинстве случаев АГ, особенно на ранних стадиях формирования заболевания, протекает с выраженной гиперактивацией САС — гиперсимпатикотонией, которая является не столько результатом “кардиоваскулярного невроза” сосудодвигательного центра, сколько отражает дезадаптацию самой системы кровообращения к обычным физиологическим нагрузкам (физическим и эмоциональным).

Именно гиперсимпатикотония инициирует целый каскад регуляторных нарушений, влияющих на уровень АД:

• увеличение сократимости ЛЖ и ЧСС, что сопровождается ростом сердечного выброса (МО);

• стимуляция норадреналином, выделяющимся в пресинаптической щели, α1-адренорецепторов гладкомышечных клеток артериол, что ведет к повышению сосудистого тонуса и величины ОПСС ;

• стимуляция (через β-адренорецепторы) юкстагломерулярного аппарата почек (ЮГА), что приводит к активации РААС.

• веноконстрикция, возникающая под действием норадреналина, ведет к увеличению венозного возврата крови к сердцу, возрастанию преднагрузки и МО.

Таким образом, на фоне гиперактивации САС повышается активность целого ряда прессорных механизмов, регулирующих АД: увеличивается МО, ОПСС, ОЦК и т.д.

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Активация РААС играет ведущую роль в формировании АГ и ее последствий, в частности гипертрофии миокарда ЛЖ и клеток гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Усиление секреции ренина в ЮГА почек происходит, как известно, не только в результате падения перфузионного давления в сосудах почек, но и под действием усиленной симпатической импульсации, характерной для больных с формирующейся АГ. Под действием ренина, циркулирующего в крови, образуется ангиотензин I (АI), который, подвергаясь воздействию АПФ (преимущественно в легких, плазме и почках), превращается в ангиотензин II (АII) — главный компонент РАС (рис. 1).

Под действием основного компонента этой системы (ангиотензина II) происходит:

• системное повышение тонуса артерий мышечного типа и увеличение ОПСС;

• повышение тонуса вен и увеличение венозного возврата крови к сердцу, возрастание преднагрузки;

• положительный инотропный эффект, сопровождающийся увеличением сердечного выброса;

• стимуляция альдостерона и задержка Nа+ и воды в организме, в результате чего возрастает ОЦК и содержание Nа+ в гладкoмышечных клетках;

• стимуляция пролиферации кардиомиоцитов и гладкой мускулатуры сосудов.

Следует помнить, что трансформация АI в АII может происходит не только под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Возможен альтернативный путь образования АII с помощью тканевой химазы и других соединений. Важно помнить, что РААС функционирует не только как эндокринно-гуморальная система, эффект которой обусловлен циркулирующим АII. Последний обеспечивает, главным образом, краткосрочные эффекты системной и регионарной циркуляции:

• системную и почечную вазоконстрикцию;

• усиление секреции альдостерона, реабсорбции Nа+ и воды почками;

• положительное хронотропное и инотропное влияние на миокард.

Рис. 1 Роль РААС в повышении АД

Роль минералкортикоидов. Альдостерон и другие минералкортикоиды, вырабатываемые корой надпочечников (дезоксикортикостерон — ДОК и кортикостерон), обусловливают усиленную реабсорбцию Nа+ канальцами почек и ведут к задержке ионов Nа+ в организме. Избыток Nа+ способствует, в свою очередь, увеличению секреции вазопрессина— антидиуретического гормона (АДГ), что сопровождается уменьшением диуреза и задержкой воды в организме. Следствием этих двух процессов, как указывалось выше, является:

• увеличение ОЦК, ведущее, в том числе, к возрастанию АД;

• увеличение внутриклеточной концентрации ионов Nа+, а вслед за ними — ионов Са2+ (в соответствии с Nа+-Са2+–обменным механизмом), что резко повышает чувствительность сосудистой стенки даже к обычным физиологическим прессорным стимулам (катехоламинам и ангиотензину II);

• повышение внутриклеточной концентрации Nа+, способствующее набуханию и снижению эластичности сосудистой стенки, вследствие чего способность артерий расширяться во время прихода в данную сосудистую область пульсовой волны резко уменьшается.

Роль предсердного натрийуретического фактора (ПНУФ). Как известно, предсердный натрийуретический фактор (ПНУФ) принимает участие в сохранении нормального объема внеклеточной жидкости за счет стимуляции натрийуреза. Если имеется нарушение выделения почками ионов Nа+, которое сопровождается увеличением ОЦК и объема предсердий и желудочков сердца, активность ПНУФ и натрийурез возрастают.

Нарушение транспорта катионов через клеточную мембрану. В последние годы было

показано, что у больных эссенциальной АГ наблюдается значительное повышение проницаемости мембран для одновалентных ионов (Nа+, Са2+, Li+ и др.), что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации ионов Nа+ и Са2+. Этому способствует также уменьшение связывания внутриклеточного Са2+ и выведения его из клетки. В результате возрастает внутриклеточная концентрация Са2+ и Nа+, а также тонус гладкой мускулатуры сосудистой стенки, и повышается ОПСС. Некоторые исследователи считают, что именно эти дефекты мембранного транспорта Са2+ и Nа+ лежат в основе

наследственной предрасположенности к возникновению АГ .

Нарушение экскреторной функции почек. Участие почек в патогенезе ГБ не ограничивается повышенным функционированием РААС или реализацией действия АДГ или ПНУФ. Большое значение, причем на самых ранних стадиях развития заболевания, имеют нарушения экскреторной функции почек, которые связывают с первичными наследственными дефектами внутрипочечной гемодинамики и ретенции Nа+ и воды почками. Так или иначе, нарушение реабсорбции Nа+ и воды в почках признаются ведущими механизмами формирования эссенциальной АГ (ГБ) на всех этапах ее прогрессирования.

В начальной стадии ГБ почки выполняют важные компенсаторные функции, направленные на поддержание достаточного натрийуреза и диуреза, а также снижение тонуса сосудистой стенки за счет активации почечных депрессорных систем (калликреин- кининовой системы и простагландинов). Со временем действие этих депрессорных механизмов становится недостаточным для поддержания нормального уровня АД. Мало того, в почках развиваются значительные структурные и функциональные изменения, при которых поддержание достаточного объема фильтрации и экскреции Nа+ и воды возможно только при условии сохранения высоких цифр АД. Таким образом, почка принимает участие в стабилизации АД на новом высоком уровне.

Ожирение и гиперинсулинемия. У части больных ГБ большое значение для формирования и прогрессирования АГ приобретают ожирение и характерные для него нарушения жирового, углеводного и инсулинового обменов. Как известно, клетки жировой ткани (адипоциты) существенно изменяют метаболизм и теряют чувствительность к обычным физиологическим стимулам— действию катехоламинов, ангиотензина, инсулина, симпатическим стимулам и т.д. В связи с этим у больных, страдающих ожирением, закономерно повышается активность САС, РААС, наблюдается гиперальдостеронизм, гипертрофируется кора надпочечников и т.п. В результате резистентности тканей к действию инсулина у больных ожирением, как правило, обнаруживают повышенный уровень инсулина (гиперинсулинемию), а также гипертриглицеридемию.

Как известно, гиперинсулинемия сопровождается:

• повышением активности САС;

• активацией РААС и задержкой Nа+ и воды в организме;

• стимуляцией развития гипертрофии сосудистой стенки.

Все три фактора являются важнейшими механизмами формирования и прогрессирования АГ. В последние годы много внимания уделяется изучению клинической картины и патогенеза так называемого “метаболического синдрома”, в основе которого лежит, как известно, наличие ожирения, инсулинорезистентности, гипертриглицеридемии и АГ. Сочетание таких факторов риска как ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия и АГ “смертельным квартетом”.

Дисфункция эндотелия. Нарушениям функции эндотелия придается в настоящее время особое значение в формировании ряда распространенных заболеваний сердечно- сосудистой системы — атеросклероза, АГ, ИБС и сахарного диабета. Имеет значение продукция эндотелием NО, эндотелина, простациклина, цАМФ, брадикинина, тромбоцитарного активирующего фактора и ангиотензина II (тканевого).

Снижение АД ведет к повышению “секреции” депрессорных факторов (NО, простациклина, брадикинина, ЭГПФ и др.), компенсаторному расширению резистивных сосудов и поддержанию местного кровотока на должном уровне. Одновременно “включается” целый ряд прессорных систем, обеспечивающих восстановление системного АД (центральный аппарат регуляции АД, САС, РААС и т.п.).

Наоборот, в ответ на повышение системного АД усиливается продукция эндотелиальных

прессорных соединений (эндотелины, тканевой АII, тромбоксан А2) и уменьшается “секреция” депрессорных субстанций. В результате происходит сужение местных резистивных сосудов и активное ограничение местного кровотока, что предотвращает

избыточное поступление крови в жизненно важные органы и перегрузку его микроциркуляторного русла.

Как известно, повреждение эндотелия, обусловленное действием различных неблагоприятных факторов (гемодинамическая перегрузка, курение, алкоголь, возрастные инволютивные изменения эндотелия и др.), сопровождается нарушением его функционирования — дисфункцией эндотелия. Возникает неадекватный регуляторный ответ сосудистой стенки на обычные гемодинамические ситуации. У больных эссенциальной АГ обусловленная эндотелием вазодилатация подавляется за счет избыточной продукции субстанций, обладающих сосудосуживающим эффектом.

Структурные изменения сосудистой стенки. Важнейшим фактором стабилизации повышенного АД являются структурные изменения сосудистой стенки, закономерно развивающиеся у больных ГБ вслед за функциональными нарушениями эндотелия. Возникает диффузная распространенная гипертрофия сосудистой стенки, возникающая, прежде всего, в результате активации местной тканевой РАС. Ангиотензин II, образующийся в избыточном количестве в эндотелии, воздействуя на ангиотензиновые рецепторы АТ2, приводит к пролиферации гладкомышечных клеток, частичному повреждению внутренней мембраны. Стенка артериол утолщается, средние и мелкие сосуды превращаются в жесткие трубки с узким просветом, неспособные расширяться.

Эти изменения, как правило, сопровождаются стабилизацией АД на высоком уровне. На определенных стадиях формирования эссенциальной АГ гипертрофия гладкомышечных клеток сосудов является частично обратимой.

Гемодинамические последствия АГ и поражение органов-мишеней

Одним из важнейших проявлений ГБ является нарушение структуры и функции так называемых органов-мишеней, к которым относятся:

• сердце;

• головной мозг;

• почки;

• сосуды (в частности, сосуды сетчатки и других областей).

Сосуды

К числу наиболее характерных для ГБ изменений сосудов относятся:

1. Гипертрофия стенок артерий мышечного типа, которая не только суживает просвет сосуда, но и увеличивает ригидность сосудистой стенки, что приводит к повышению ОПСС, даже если тонус артерий остается нормальным. Развитие гипертрофии гладких мышц артерий объяснятся преимущественно действием тканевой РАС и эндотелинов.

2. Дегенеративные изменения артерий в виде инфильтрации сосудистой стенки белками плазмы (гиалиноз), проникающими сюда под действием повышенного гидростатического давления (артериолосклероз).

3. Уменьшение числа функционирующих артериол, возникающее в результате пролиферации эндотелия, гипертрофии гладкомышечных клеток, дегенеративных изменений стенки сосуда и микротромбозов.

4. Атеросклероз крупных артерий с образованием атеросклеротических бляшек, сужением просвета сосуда и значительным нарушением регионарного кровообращения.

Сердце

Поражение сердца при эссенциальной АГ проявляется:

• гипертрофией миокарда ЛЖ;

• развитием сердечной недостаточности (левожелудочковой или бивентрикулярной) при наличии систолической и/или диастолической дисфункции ЛЖ;

• клиническими и инструментальными признаками коронарного атеросклероза (ИБС);

• высоким риском внезапной сердечной смерти.

Иногда для обозначения этих изменений, развившихся на фоне ГБ, применяют термин “гипертоническое сердце”.

Гипертрофия миокарда ЛЖ обусловлена прежде всего увеличением постнагрузки, что способствует росту напряжения стенки ЛЖ. Большое значение в формировании гипертрофии имеет, как известно, активация тканевой РАС, ведущая к увеличению выработки АII, который через рецепторы АТ2 воздействует на кардиомиоциты, вызывая их гипертрофию. Имеют значение и другие факторы (эндотелины, факторы роста и т.д.).

В течение длительного времени преобладают нарушения диастолической функции ЛЖ со снижением его податливости во время диастолы и перераспределением диастолического потока крови в сторону большего объема предсердного выброса. Со временем уменьшается сократимость миокарда ЛЖ и развивается его систолическая дисфункция. Появляются признаки дилатации ЛЖ и развивается эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ Недостаточность кровообращения развивается в поздние стадии болезни, преимущественно по левожелудочковому или бивентрикулярному типу. При длительном течении заболевания в большистве случаев появляются признаки ИБС (постинфарктный кардиосклероз, преходящая ишемия миокарда, аритмии), что еще больше ухудшает прогноз ГБ.

Почки

Нарушения функции и структуры почек играют большую роль в патогенезе ГБ. На самых ранних стадиях развития болезни в большинстве случаев обнаруживают активацию почечно-надпочечниковой РААС и угнетение депрессорных почечных систем, что способствует поддержанию высоких цифр АД.

В более поздних стадиях заболевания сказываются описанные выше структурные изменения в средних и мелких артериях почек. Возникает утолщение и сужение просвета отводящей и приводящей артериол клубочков; в них наблюдаются дегенеративные изменения, микротромбозы. В результате часть нефронов перестает функционировать, они запустевают и атрофируются, замещаясь соединительной тканью. Развивается нефросклероз — так называемая первично сморщенная почка; снижается функция почек

и развивается хроническая почечная недостаточность (ХПН).

Головной мозг

Поражение головного мозга — весьма характерное осложнение ГБ, связанное, главным образом, с описанными выше изменениями, возникающими в средних и мелких артериях головного мозга. Гипертрофируется мышечная оболочка, утолщается и фиброзируется интима, повреждается эндотелиальный слой, повышается ригидность артерий и теряется их способность к расширению. Эти изменения усугубляются атеросклеротическими поражениями относительно крупных интра- и экстрацеребральных артерий. В результате развиваются:

• гипертоническая дисциркуляторная энцефалопатия;

• тромбозы церебральных артерий с развитием ишемических инсультов;

• разрывы артериальных сосудов с кровоизлиянием в ткань мозга и оболочки головного мозга (геморрагические инсульты).

Таким образом, характеристика ГБ складывается из оценки трех основных параметров:

• характера и выраженности повышения АД;

• поражения органов-мишеней;

• наличия неблагоприятных факторов риска АГ.