Обсуждение

В этом исследовании было проведено клиническое исследование фазы I аутологичной инфузии СВФ у пациентов с ХОБЛ с нерандомизированной конструкцией обработки открытых меток с целью получения ранних данных о первичных конечных точках осуществимости и безопасности, а также для получения Любые ранние доказательства эффективности. Оценка безопасности основывалась на компиляции наблюдений, сделанных во время инфузии СВФ, а также на данных телефонного интервью, полученных четким набором сотрудничающих исследователей, которые не участвовали в первоначальном оформлении протокола, ни при наборе или лечении предметов , Этот метод сотрудничества с участием независимых интервьюеров был использован для усиления данных, полученных в процессе телефонного интервью, Который включал вопросы, представленные последовательным образом исследователями, лишенными экономических отношений либо с лечебным центром, либо с врачами, участвующими в исследовании. Учитывая, что в пробном проекте участвовали пациенты, путешествующие из США в страны с суверенными регулирующими юрисдикциями, было сочтено полезным предоставить эту дополнительную вторичную валидацию.

ХОБЛ является прогрессивно дегенеративным состоянием, связанным с продолжающимся воспалением, альвеолярным разрушением и возможной смертью пациента. На сегодняшний день, за исключением трансплантации легких, лечение симптоматично и паллиативно. Качество жизни и отсутствие прогресса требуют этического исследования новых подходов. К сожалению, оценка терапии стволовыми клетками при ХОБЛ отставала от других областей регенеративного исследования, и только одно клиническое исследование опубликовано до настоящего времени [ 6 ].

Основной причиной ХОБЛ является воспалительное и / или иммунологически опосредованное [ 15 ] разрушение альвеолярной ткани, связанное с реактивностью Т-клеток [ 16 , 17 ], патологическая активация легочного макрофага [ 18 ] и производство авто-антител [ 19 ]. Исследование SVF как потенциального терапевтического подхода к ХОБЛ предлагается по содержанию как мезенхимальных стволовых клеток, так и Т-регуляторных клеток, оба из которых могут быть очищены в высоких концентрациях из сосудистой ткани жировой стромы вместе с высокими концентрациями Т-регуляторных клеток [ 20 ]. Было продемонстрировано, что мезенхимальные стволовые клетки сильно подавляют аутореактивные Т-клетки [ 21 ], Ингибируют активацию макрофагов [ 22 ] и ответы аутоантител [ 23 ]. Т-регуляторные клетки, полученные из жировой ткани, были показаны на животных моделях примерно на 100 более сильных, чем периферические Т-клетки, при секретировании цитокинов, терапевтических для ХОБЛ, таких как ИЛ-10 [ 24 , 25 ]. Использование SVF, включающее оба типа клеток, дало многообещающие клинические результаты в аутоиммунных состояниях, таких как рассеянный склероз [ 13 ]. Было продемонстрировано, что введение BM-MSC в новорожденные поврежденные кислородом легкие, которые проявляют ХОБЛ-подобную альвеолярную дисплазию, дает улучшения в животной модели [ 26 , 27 ]. К тому же,

Пластические хирурги использовали аутологичную трансплантацию жира в качестве объемного наполнителя в течение десятилетий. Интересно отметить, что ранние наблюдения показали, что компоненты аутологичного липоаспирата содержат регенеративную фракцию. Действительно, первые формальные исследования о моноядерном компоненте липоаспирата были зарегистрированы Холенбергом и Востом в 1968 году, которые идентифицировали СВФ как пролиферативный компонент жировой ткани [ 28 ]. Клетки, содержащие SVF, морфологически напоминают фибробласты и, как было продемонстрировано, дифференцируются в предадипоциты и функциональную жировую ткань in vitro [ 29 , 30 ]. Хотя было высказано предположение о том, что неадипозная дифференциация СВФ может происходить в особых условиях [ 31 ], Понятие «жироподобных стволовых клеток» не было широко признано до семенной работы в 2001 году, в которой Zuk и др. Продемонстрировали, что SVF содержит большое количество мезенхимальных стволовых клеток, которые могут быть индуцированы для дифференциации на адипогенные, хондрогенные, миогенные и Остеогенными линиями [ 32 ]. Следуя этому первоначальному описанию, одна и та же группа сообщила, что после экспансии in vitro у АВС-полученного ASC был фенотип поверхностного маркера, аналогичный BM-MSC, включая присутствие CD29, CD44, CD71, CD90, CD105 / SH2 и SH3 и Отсутствие CD31, CD34 и CD45 экспрессии [ 33 ]. С этих начальных исследований было проведено множество клинических испытаний с использованием клеток SVF. Например, Использование очищенных клеток SVF было выполнено в хирургии увеличения груди, чтобы повысить эффективность трансплантации жира. Йошимура и др. Разработали процедуру, называемую «липотрансфером с клеточной поддержкой», в которой липоаспират разделяется поровну на две части: одна половина используется для концентрации клеток, полученных из компонента СВФ, другая половина используется в основном для обеспечения объема. Было обнаружено, что процедура липотрансферы с помощью клеток была эффективной и безопасной для увеличения мягких тканей и превосходит традиционную липоинъекцию [ 34 ]. В настоящее время несколько клинических испытаний были одобрены и продолжаются с участием инфузии аутологичных клеток SVF для лечения печеночной недостаточности, пост-инфарктного ремоделирования и ишемической кардиомиопатии среди других; Эти испытания предоставляют информацию о безопасности, касающуюся вливания СВФ, в дополнение к литературе, включающей местную инъекцию SVF. Кроме того, большой набор исследований на животных, а также ранние фазовые клинические испытания продемонстрировали безопасность других внутрисосудистых или внутрипаренхимных клеточных вливаний у людей. Стволовые клетки, полученные из костного мозга, были введены более чем 1000 пациентам с сердечной недостаточностью с четкой информацией о безопасности, а также некоторыми показателями эффективности [ 35 ].

Интересно отметить, что ни один из врачей, участвовавших в обычной не-учебной помощи этим пациентам, изначально предположил, что они рассматривают клиническое исследование с участием клеток, несмотря на известный прогрессивный и неумолимый ход их заболевания. Как только пациенты узнали о возможности участвовать в исследовании, врачи первичной медико-санитарной помощи, как правило, поощряли их участие в клинических испытаниях в большей степени, чем специализированные врачи (пульмонологи), которые обычно не поощряли участие в исследовании.

Есть некоторые недостатки, присущие этому методу исследования и анализа. Поскольку предметы проходили значительное расстояние до лечебного учреждения, дизайн исследования не включал их возвращение для объективного тестирования в последующий период, и, таким образом, ключевые данные о последующем наблюдении после первоначального сброса были получены путем собеседования и субъективного ввода, предоставленного субъектами , Важно отметить, что в этой модели исследования протокол предполагал, что субъекты получат дополнительное специальное последующее тестирование под присмотром своих местных врачей; Однако в конечном итоге было получено недостаточное количество этих исследований, позволяющих анализировать эти данные. Соответственно, результаты ограничены теми, которые фокусируются на субъективных показателях неблагоприятных событий, а также на качестве жизни для субъектов. В дальнейшем,

Еще одна слабость может возникнуть из гетерогенного клеточного состава СВФ. Использование этой фракции нуклеированных клеток из жировой ткани теоретически может поддерживать более надежный терапевтический ответ, но также может быть ответственным за изменчивость внутрипотери в потенции, которая может привести к будущей изменчивости эффективности среди индивидуумов. Кроме того, на сегодняшний день не проведена оценка биоактивности SVF или ASCs, полученных из жировой ткани пациентов с ХОБЛ против SVF или ASCs, полученных от здоровых людей.

Это исследование дает первое доказательство того, что внутривенная инфузия аутологичного СВФ сразу после липоаспирации является выполнимой и безопасной у пациентов со значительным ХОБЛ. Опрошенные пациенты не сообщили о значительных клинических неблагоприятных событиях, связанных с инфузией. Этот отчет создает основу для будущих оценок безопасности SVF, а также эффективности с дополнительными малыми этапами I-подобного исследования, а также более крупными исследованиями с использованием предполагаемых ослепленных и рандомизированных элементов дизайна.

Выводы

Здесь мы представляем результаты 12-тематического исследования, в которых оценивались эффекты аутологичной инфузии СВФ в контексте умеренной и тяжелой ХОБЛ. Протокол лечения проводился в соответствии с нормативными требованиями правительства Мексики с юрисдикцией над лечебным учреждением. Независимые интервью проводились исследователями, полностью не вовлеченными в набор и лечение предметов, чтобы ограничить предвзятость исследователя в отношении табулирования конечных точек, основанных на интервью. Частота побочных эффектов была небольшой и была связана с процедурами липосакции, необходимыми для сбора жировой ткани. Не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с сердечно-легочными системами. Большинство участников исследования выразили готовность получить еще одну инфузию, если это возможно, из-за чувства благополучия, связанного с инфузией.

Идти к:

согласие

Все пациенты были согласны и согласились принять участие в исследовании и опубликовали свои данные.

Идти к:

Конкурирующие интересы

KC является офицером US Stem Cell, Inc. JL является директором Института регенеративной медицины, где лечились предметы. JP и JL являются сотрудниками Института регенеративной медицины.

Идти к:

финансирование

Это исследование было частично профинансировано Институтом регенеративной медицины и US Stem Cell, Inc.

Идти к:

Авторские вклады

KC предоставил протоколы и процедуры для обработки жировой ткани в SVF. TI, JL и RC отвечали за клинические процедуры и наблюдение за пациентами. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Идти к:

Сокращения

SVF

Стромальная сосудистая фракция

ХОЗЛ

хроническое обструктивное заболевание легких

ИСС

Жировые стволовые / стромальные клетки

MSC

Мезенхимальная стволовая клетка

SAE

Серьезное неблагоприятное событие