Слайд 23
При отрицательной селекции удаляются клоны, распознающие с высо-
ким сродством антигены, представленные в тимусе. В связи с этим возника-
ет вопрос, насколько набор антигенов, экспрессируемых в тимусе, является
представительным для всего организма. Общеизвестно, что существуют
органоспецифические антигены — белки, характерные для того или иного
органа и выполняющие специфические функции. Из этого следует, что
в популяции тимоцитов, прошедших отрицательную селекцию, должны
сохраняться клоны, способные распознавать органоспецифические анти-
гены других органов (не тимуса).
Однако такие клетки элиминируются при отрицательной селекции (если
не полностью, то в значительной степени) благодаря эктопической экс-
прессии в тимусе небольших количеств органоспецифических антигенов.
Этот процесс контролирует продукты гена AIRE (от Autoimmunity regulator).
Белок, кодируемый геном AIRE, содержит домены, предназначенные для
взаимодействия с ДНК (т.е. он является транскрипционным фактором),
домены, ответственные за взаимодействие с ядерными рецепторами, а
также 2 домена со структурой «цинковых пальцев» (zink finger). Механизмы
действия белка AIRE неизвестны. Результат его активности — экспрессия
генов органоспецифических антигенов различных органов (прежде всего
эндокринных) в клетках мозговой зоны тимуса — эпителиальных, в мень-
шей степени — дендритных и В-лимфоцитах (редких, но тем не менее
выявляемых в тимусе). Всего в тимусе экспрессируется 2000–3000 генов
внетимусных белков, для экспрессии 500 из них доказана роль AIRE. Эта
экспрессия мозаична: обычно в каждой клетке может экспрессироваться один из белков, причем каждый белок экспрессируется всего примерно в 100
клетках. В связи этим возникает вопрос, как столь незначительное коли-
чество антигена может обеспечить элиминацию аутореактивных клонов.
Считают, что в этом принимают участие дендритные клетки, утилизиро-
вавшие продукты распада эпителиальных клеток или получившие антиген
путем «откусывания» фрагментов эпителиальных клеток. О результатив-
ности такого механизма отрицательной селекции свидетельствует резкое
возрастание аутоиммунных патологий при мутациях гена AIRE, ведущих
к развитию синдрома APECED (Autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis,
endodermal dystrophy — аутоиммунная полиэндокринопатия, кандидоз, энто-
дермальная дистрофия).
На этапе отрицательной селекции гибнет почти 50% тимоцитов, про-
шедших положительную селекцию (около 5% от числа незрелых дважды
положительных тимоцитов). Однако в действительности достаточно много
аутоспецифических Т-клеток не элиминируется в процессе отрицательной
селекции и пополняет пул зрелых Т-лимфоцитов, создавая угрозу ауто-
агрессии. Для предотвращения этой угрозы необходимы дополнительные
механизмы защиты в виде редактирования генов α-цепей TCR, индукции
анергии и контроля иммунного ответа регуляторными Т-лимфоцитами
(вопросы формирования и нарушения аутотолерантности будут специально
СЛАЙД 24
Дифференцировка Т-клеток регулируется как внутренними (дифференцировочные факторы), так и внешними (сигналы, генерируемые при контактах между клетками) стимулами;
Факторы Notch не оказывают решающего влияния на выбор пути дифференцировки;
Для дифференцировки Т-лимфоцитов в CD8+ клетки нужен сигнал большей интенсивности, чем для дифференцировки CD4+ Т-клетки;
Сочетанная экспрессия в клетках факторов Th-POK и GATA-3 направляет Т-клетку по CD4+-пути;
Экспрессия факторов Тох и Runx3 направляет Т-клетку по CD8+ пути.
СЛАЙД 30
Естественные регуляторные T-клетки развиваются преимущественно в
тимусе (табл. 3.15). Необычность их дифференцировки состоит в приобретении
ими супрессорных свойств, определяемых экспрессией гена FOXP3, а также
сохранением способности распознавать аутоантигены с высокой степенью
сродства (т.е. эти клетки не проходят отрицательной селекции). До конца меха-
низмы дифференцировки регуляторных Т-клеток не выяснены. Считают, что
первое проявление дифференцировки Т-клеток в направлении регуляторных
клеток состоит в экспрессии высокоаффинного рецептора для IL-2, индуци-
руемой при взаимодействии с эпителиальными клетками кортикальной зоны
(т.е. во время положительной селекции). Полагают, что дифференцировочный
сигнал вырабатывается при взаимодействии Notch-3, экспрессируемого тимо-
цитами, с его лигандом Jagged 1/2 эпителиальных клеток. При действии IL-2,
секретируемого зрелыми CD4+CD8- Т-лимфоцитами и стромальными клетка-
ми, на IL-2R тимоцитов индуцируется (при участии STAT5) экспрессия гена
FOXP3. Это может происходить и на стадии дважды-положительных клеток,
и после утраты CD8 — на стадии CD4+ тимоцитов (рис. 3.53). Важную роль в
индукции регуляторных Т-клеток играют дендритные клетки тимуса, активи-
рованные цитокином TSLP (Thymic stromal lymphopietin — стромальный лимфо-
поэтин тимуса), секретируемым эпителиальными клетками телец Гассаля.