25. Механизмы антиканцерогенеза. Механизмы противоопухолевой резистентности организма. Противоопухолевая защита организма.

1. Антиканцерогенные механизмы – направлены на препятствие проникновения канцерогенов в организм и действию их на клеточный геном.

2. Антимутационные механизмы – направлены на подавление экспрессии онкогенов.

3. Антицелюлярные механизмы (неспецифические и специфические) – направлены на обнаружение и устранение опухолевой клетки и торможение ее роста.

Антиканцерогенные механизмы:

- против химических канцерогенов – окисление и восстановление с помощью микросомальных оксидаз и редуктаз, связывание с парными кислотами, пиноцитоз и фагоцитоз. Образование АТ против канцерогенов как гаптенов.

- против вирусов - ингибирование интер-феронами, нейтрализация с помощью АТ и Т-лимфоцитами.

- против физических канцерогенов – ингибирование свободных радикалов и перекисей.

(не знаю нужно ли про эти механизмы, но в методе они были и относятся к противоопухолевым механизмам, поэтому хотя бы просто прочитайте)

Антимутационные механизмы:

1. Репарация ДНК с помощью ДНК- хеликаз, экзонуклеаз, полимераз и лигаз.

2. Действие антионкогенов.

Антицеллюлярные неспецифические механизмы:

1. ФНО-альфа - продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами, тучными клетками, Т и В- лимфоцитами, вызывает деструкцию и гибель опухолевой ткани за счёт торможения ангиогенеза.

2. ИЛ -1 - стимулируют все Т-эффекторы

3. Аллогенное ингибирование - это подавление жизнедеятельности и уничтожение опухолевых клеток за счёт секреции нормальными клетками факторов дифференцировки.

4. Кейлонное ингибирование - Кейлоны тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых.

5. Канцеролизис липопротеинами - это растворение опухолевых клеток. Фракция ɑ-1 липопротеидов (синтезируется макрофагами) оказывает специфическое действие только на опухолевые клетки, при этом на нормальные клетки эта фракция не оказывает литического эффекта.

6. Контактное торможение - осуществляется посредством накопления цАМФ.

7. Лаброцитоз - осуществляется тучными клетками, продуцирующими гепарин, который, в свою очередь, ингибирует образование фибрина на поверхности опухолевых клеток. Это препятствует развитию метастазов.

Антицеллюлярные спеифические механизмы (противоопухолевый иммунитет):

Противоопухолевый иммунитет состоит из двух линий защиты:

1 - линия это естественный или природный иммунитет

2 – линия это адоптивный или специфический иммунитет

Природный иммунитет реализуются за счёт NK-клеток ( большие гранулярные клетки) и моноцитов мононуклеаров (моноциты циркулирующие в крови и тканевые макрофаги). Функция природного иммунитета заключается во первых в распознавание и уничтожение злокачественных клеток путем фагоцитоза мононуклеарами и цитотоксического эффекта натуральных киллеров и во-вторых представление опухолевого антигена системе адаптивного иммунитета.

Механизм уничтожения опухолевых клеток макрофагами заключается в следующем: активированные Т-лимфоциты выделяют гамма-интерферон, гамма-интерферон подает сигнал на ядро макрофага, в результате в макрофаги начинается образование фермента синтетазы окиси азота с помощью этого фермента Аргинин превращается в окись азота, которая разрушает опухолевые клетку, подавляя в ней энергообразования и синтез ДНК

NК-клетки у здорового человека в норме должны составлять от 5 до 15% от всех эффекторных клеток. Особенностью NК-клеток является то, что они уничтожают клетки на которых снижена экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости 1 класса. После контакта NК-клеток с опухолевой происходит выброс белков- перфоринов на мембрану опухолевых клеток. Далее в присутствии ионов кальция перфорины начинает кристаллизоваться, образуя перфориновые дыры через них закачивается вода и натрий в результате осмотическое давление в опухолевой клетке возрастает и она разрывается.На поверхности NК -клеток имеется так называемый FAS- лиганд (рецептор СД-95), вызывающий программированную гибель (апоптоз) клетки мишени в том числе и опухолевой клетки. Активация NК -клеток в присутствии IL 2 и IL-12 усиливают экспрессию FAS-лиганда.

NК -клетки не обладают иммунологической памятью и могут уничтожать любую клетку с измененной антигенной структурой (опухолевые или клетки изменившиеся под влиянием вирусов или бактерий) NК -клетки не обладают специфичностью и не требуют антителозависимую дифференцировуЮ обнаружив опухолевую клетку они ее сразу уничтожают. Кроме этого, NК-клетки могут стимулировать антителозависимую клеточную цитотоксичность, в частности, активации антител против опухолевого антигена осуществляется через рецептор СД-16, который находится на поверхности NК-клеток. Уничтожать опухолевые клетки могут и LAK-клетки (киллеры, активированные лимфокином IL-2), которые относятся как и NК- клетки к классу “нулевых”. Как и NК- клетки LAK-клетки уничтожают опухолевые клетки без предварительного распознавания определённого антигена.

Адаптивный (специфический) иммунитет - начинается с презентации опухолевого антигена на главный комплекс гистосовместимости макрофагом. Межклеточное взаимодействие с участием главного комплекса гистосовместимости активирует клеточный и гуморальный иммунитет. Главную роль здесь играет клеточный иммунитет

1 - Цитотоксические лимфоциты( рецептор СД-8) выполняют киллерную функцию. Распознавание опухолевых антигенов идет через молекулы I- класса главного комплекса гистосовместимости. Механизм уничтожения опухолевой клетки идёт путём выброса перфоринов. В отличии от NК -клеток для активации цитотоксических Т-лимфоцитов необходимо предварительная сенсибилизация, которая начинается с презентациеи на Т лимфоцит опухолевого антигена. Но в отличие от NК-клеток цитотоксические лимфоциты обладают иммунологической памятью против определённого антигена.

2. Т-хелперы I- типа( рецептор СД-4) выполняют роль регуляторов, помогая реализации цитотоксического эффекта Т лимфоцитами. Кроме этого они активируют тканевые макрофаги, дендритные клетки и моноциты крови.

3. Гуморальный иммунитет. Активация гуморального иммунитета имеет двоякую роль. С одной стороны опухолевые антигены представленые макрофагов на молекулы II-класса главного комплекса гистосовместимости запускает образование антиген-специфических антител, которые связываются с антигеном опухоли. Но, с другой стороны, опухолевая клетка может терять свои антигены при этом образовавшийся комплекс антиген-антитело сбрасывается опухолевой клеткой раньше, чем происходит активация и полимеризация комплемента.