Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азитромицин (Azithromycin)

Амброксол (Ambroxol)

Амикацин (Amikacin)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Будесонид (Budesonide)

Вориконазол (Voriconazole)

Гентамицин (Gentamicin)

Джозамицин (Josamycin)

Дорназа альфа (Dornase alfa)

Имипенем (Imipenem)

Ипратропия бромид (Ipratropium bromide)

Каспофунгин (Caspofungin)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Кларитромицин (Clarithromycin)

Колекальциферол (Kolekaltsiferol)

Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)

Меропенем (Meropenem)

Микафунгин (Micafungin)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Панкреатин (Pancreatin)

Пиперациллин (Piperacillin)

Преднизолон (Prednisolone)

Ретинол (Retinol)

Сальбутамол (Salbutamol)

Сульбактам (Sulbactam)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тобрамицин (Tobramycin)

Токоферол (Tocopherol)

Триметоприм (Trimethoprim)

Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid)

Флуконазол (Fluconazole)

Цефаклора (Cefaclor)

Цефепим (Cefepime)

Цефиксим (Cefixime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Цефуроксим (Cefuroxime)

Циластатин (Cilastatin)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Эргокальциферол (Ergocalciferol)

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-9, 14,17, 21, 42-45,46, 51,53,58,59] Цели лечения:

• Обеспечить максимально высокое качество жизни пациента;

• Предупреждение и лечение обострений хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолегочной системе;

•  Обеспечить адекватный рацион и режим питания.

Обязательные составляющие лечения:

• Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура;

• Диетотерапия;

• Муколитическая терапия;

• Бронхолитическая терапия;

• Антибактериальная терапия;

• Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы;

• Противовоспалительная терапия;

• Витаминотерапия.

Немедикаментозное лечение [1, 21, 42-45] Диетотерапия - важная часть комплексной терапии при МВ [1, 21, 42-45]. Нарушения нутритивного статуса при МВ являются следствием мальабсорбции вследствие хронической панкреатической недостаточности; недостаточной эмульгации жиров вследствие билиарной недостаточности, снижения активности панкреатических и кишечных ферментов.  Диета при МВ должна быть приближена к нормальной, богатой белками, калориями, без ограничений в количестве жиров (УД – B). Необходима ранняя «агрессивная» нутритивная терапия. Существует прямая корреляция между показателем индекса массы тела, функцией легких и продолжительностью жизни. Необходимо повышенное количество белка, источники - натуральные продукты (мясо, птица, рыба, морепродукты, молоко, кисломолочные продукты, творог, сыры, яйца). Детям старше года рекомендуется включение высокобелковых продуктов (яйца, рыба, творог, сыр) не реже 3 раз в день, молоко и кисломолочные продукты не менее 500–800 мл/день. Всем пациентам при наличии панкреатической недостаточности рекомендован дополнительный источник белка - лечебные смеси для энтерального питания по 150 - 250 мл 1-3 раза в день (как второй завтрак, полдник, перед сном). Объем дополнительного питания определяется степенью нутритивной недостаточности. Важно высокое потребление жиров, которые являются энергетически «плотным» энергоносителем (9 ккал/г); путем адекватной заместительной ферментной терапии. Важен качественный состав жиров: количество насыщенных и транс-жиров ограничивается; предпочтительны полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) омега-3, содержащиеся в растительных маслах, жире морских рыб. Энергетическую плотность увеличивают дополнительным питанием смесями с включением среднецепочечных триглицеридов (СЦТ) с 40-70% жирового компонента, в т.ч. специальные препараты СЦТ. Энергетический дефицит восполняется также углеводами. Простые углеводы не ограничиваются, однако, учитывая риск ассоциированного с МВ сахарного диабета, их рекомендуется употреблять после основных приемов пищи. Ограничение лактозы не требуется. Мальтодекстрины имеют более низкую осмолярность, чем моно- и дисахариды, их использование в составе смесей увеличивает калорийность без увеличения осмотической нагрузки на кишечник. Амилорея, креаторея, стеаторея корректируются панкреатическими заменителями. Соль не ограничивается: с грудного возраста блюда прикорма подсаливают, у более старших детей и взрослых - подсаливание пищи по вкусу. При диабете, связанном с МВ: калорийность рациона и содержание жиров остается повышенным! Коррекция уровня сахара крови - за счет инсулина. Потребность в энергии при МВ должна быть повышена до 150-200% по сравнению с расчетами на фактический вес. Калорийность суточного рациона рассчитывается на долженствующий вес [21, 42-45] (Ур.док. B). Энергетическая потребность обеспечивается жирами на 35-45%, 15% белками и 45-50% - углеводами. Белок дается в расчете 200% от возрастных нормативов. Используются следующие рекомендации по дополнительному питанию: 1-2 года - 200 ккал, 3-5 лет - 400 ккал, 6-11 лет - 600 ккал, старше 12 лет - 800 ккал в сутки [21, 42-45]. Таблица 7 - Рекомендуемые величины потребления белка и энергии:

Возраст	Белок, г/кг/сут	Энергия, ккал/кг/сут
		Минимальная	Максимальная
0 - 1 год	3 - 4 (до 6)
1 - 3 года	4 - 3	90 - 100
3 - 10 лет	3 – 2,5	70 - 80
11-14 лет	2,5 - 1,5	45 - 70

  Недостаточность питания констатируется, если процент соответствия массы по росту и полу или массо-ростовой индекс (МРИ), фактическая масса/идеальная масса по росту и полу х 100% меньше 90% у пациентов детского возраста, а у подростков и взрослых - если ИМТ менее 18,5 кг/м2. Ведение пациентов с МВ осуществляют в зависимости от их физического статуса (табл.8). При показаниях Z-score по ИМТ от -1 до -2 диагностируют среднетяжелую недостаточность питания, при> -2 – тяжелую недостаточность питания (УД – B) [21, 42-45].   Таблица 8 - Диетологические рекомендации по ведению пациентов с  МВ в зависимости от физического статуса:

Возраст	<2 лет	2 – 18 лет
Нормальное состояние питания - профилактическое консультирование	МРИ = 90-110%	МРИ = 90-110%
После пересмотра режима питания рассмотреть необходимость введения специальных смесей	Любое снижение темпов увеличения массы тела	МРИ = 85-89% или потеря массы тела в последние 4-6 месяцев наблюдения или отсутствие его нарастания через 6 месяцев наблюдения
Агрессивное питание: через гастростому и назогастральный зонд; парентеральное питание	Невозможность улучшить нутритивный статус на фоне применения дополнительного энтерального питания	МРИ или падение массы тела ниже 2 перцентиля на фоне применении дополнительного энтерального питания

  Дети первого года жизни. У детей первых месяцев жизни оптимальной пищей является материнское молоко с добавлением микрогранулированных панкреатических ферментов в каждое кормление [21, 42-45, 51, 59-61, 90] (УД – В). Идеальным является непастеризованное грудное молоко, что ассоциируется с лучшими показателями легочных функций, низкой частотой инфекционных эпизодов. При невозможности новорожденным самостоятельно высасывать необходимый объем молока ввиду тяжести состояния, получают сцеженное непастеризованное материнское молоко из бутылочки или через назогастральный зонд. При недостаточной прибавке в весе молоко обогащают добавлением на каждые 100 мл 5 г сухой смеси на основе гидролизата белка со среднецепочечными триглицеридами (СЦТ). При смешанном/искусственном вскармливании рекомендуются высококалорийные смеси, содержащие СЦТ и растительные жиры в эмульгированной форме. У детей, сохраняющих удовлетворительные темпы физического развития, могут использоваться обычные адаптированные молочные смеси.  Для детей с МВ не рекомендуется использовать заменители с низким (1,1 – 1,3 г/100 мл) содержанием белка. При гипотрофии назначают смеси на основе гидролизатов белка с включением СЦТ не менее 50% жирового компонента (УД – В). При повторных курсах антибактериальной терапии рекомендовано ввести адаптированную кисломолочную смесь или смесь, обогащенную пробиотиками, в количестве до 1/3 суточного объема. Прикорм вводится в 4–5 мес., при низкой прибавке в массе раньше (табл. 9) [21, 32, 33, 42-45, 51, 59-61] (УД – В).  Первыми блюдами прикорма служат энергетически плотные блюда: каши на сцеженном молоке/молочной смеси со сливочным маслом, творог 4,5-5% жирности, овощное пюре с мясным пюре и растительным маслом, желток. Используют высококалорийные продукты прикорма, обогащенные витаминно-минеральным комплексом: детские молочные каши промышленного производства с добавлением сливочного масла, овощные пюре с добавлением растительного масла, мяса. Возможно введение мясного пюре в качестве первого прикорма. Коровье и козье молоко можно использовать с 8–9 мес. В эти же сроки вводят неадаптированные кисломолочные продукты (кефир, натуральный йогурт), обогащенные живыми бифидо- и лактобактериями. Детям раннего возраста назначают поливитаминные добавки; блюда прикорма подсаливают. Дополнительное количество поваренной соли в день составляет 1/8 чайной ложки (0,6 – 0,7 г) в первом полугодии и ¼ ч. л. (1,25 г) для ребенка 6-12 месяцев. Таблица 9. Особенности введения прикорма детям первого года жизни с МВ:

Продукты и блюда	Возраст (мес.)
Фруктовое пюре	6
Творог	4 – 4,5
Желток	5
Пюре овощное	4,5 – 5
Масло растительное	4,5 – 5
Каша	4 (на грудном молоке, молочной смеси или гидролизате белка)
Масло сливочное	4
Пюре мясное	5 – 5,5
Молоко	8 – 9 (для приготовления блюд)
Кефир, йогурт	8 – 9
Сухари, хлеб	7 – 8 (пшеничный, высшего сорта)

  Питание дошкольников, школьников и взрослых, больных МВ [1, 2, 9, 12, 21, 32, 33, 42-45, 51, 59-61]. Основной принцип – активный подход к питанию в любом возрасте. Питание должно быть регулярным (6 раз/день, формула 3+3): 3 основных (завтрак, обед, ужин) и 3 дополнительных перекуса (2-й завтрак, полдник, на ночь). Питание должно быть «плотным»: в каждый основной прием пищи должны включаться блюда, содержащие качественные животные белки, цинк (мясо, рыба, яйца, молочные продукты), качественные жиры (растительное масло – рапсовое, соевое, льняное, тыквенное, оливковое, в меньшей степени – подсолнечное, кукурузное, сливочное масло, сметана, сливки), сложные (крупы, хлеб, овощи) и, в меньшей степени, простые (сладости, варенье, мед) углеводы. Дополнительные приемы пищи (2-й завтрак, полдник, перед сном) обязательны; состоят из кисломолочных продуктов, творога, фруктов, выпечки, умеренного количества сладостей. При бронхолегочных обострениях, значительном отставании в весе для перекусов используют специализированные высокоэнергетические коктейли или смеси для энтерального питания. Показанием к дополнительному питанию является любое снижение нормальных (возрастных) прибавок массы тела/роста; фактическая масса тела ниже 25-го перцентиля. К высококалорийным относятся смеси, содержащие более 70 ккал/100 мл для детей до 12 мес, от 100 до 150 ккал – для детей 1-6 лет; от 150 до 200 ккал – для детей старше 7 лет и взрослых. Для дополнительного питания подростков и взрослых с МВ не рекомендуется использование специальных продуктов и смесей для спортивного питания. Диетологическая профилактика ассоциированной с МВ болезни печени и ассоциированного с МВ сахарного диабета [21, 32, 33, 42-45, 51, 59-61]. При МВ до 10% к подростковому возрасту имеют цирроз печени; до 50% к 30-летнему возрасту сахарным диабетом (CFRD). Нежелательны продукты:

• увеличивающие нагрузку на печень, желчевыводящие пути, поджелудочную железу: транс-жиры (жареные блюда, копчености, колбасные изделия промышленного производства, мясные деликатесы, кулинарный жир, маргарин, в т.ч. в составе продуктов - выпечки, печенья, кондитерских изделий);

•  содержащие большое количество стабилизаторов, искусственных красителей, консервантов: майонез промышленного производства, фастфуд, так называемая «мусорная пища» – junk food: чипсы, сухарики, лапша мгновенного приготовления, готовые сухие полуфабрикаты, сладкие газированные напитки: лимонады кока-кола, фанта, спрайт, неразбавленные сладкие фруктовые напитки («нектары») промышленного производства в большом количестве и отдельно от других приемов пищи - рафинированные простые углеводы (сахар, конфеты-леденцы);

•  при сохраняющихся диспептических явлениях (увеличение живота, боли в животе, метеоризм, частый стул, выпадение прямой кишки) - большие объемы продуктов, усиливающих газообразование в кишечнике: цельнозерновой и отрубной хлеб, свежая и кислая белокочанная, краснокочанная капуста, бобовые, свекла, кожица и семечки от фруктов, орехи, грибы, неразбавленные соки;

• при формировании сахарного диабета, ассоциированного с муковисцидозом (CFRD), калорийность рациона и содержание жиров (в отличие от диабета 1-го и 2-го типа) сохраняются повышенными.

При МВ важно дополнительное подсаливание пищи, обогащение ее длинноцепочечными полиненасыщенными жирными кислотами (ДЦПНЖК), кальцием. Для больных с МВ важно адекватное наличие микроэлементов и витаминов [21, 32, 33, 42-45, 51, 59-61, 90]. Таблица 10 - Базовая потребность в электролитах.

Возрастная группа	Na (ммоль/кг)	K (ммоль/кг)	Cl (ммоль/кг)
Новорожденные	2–3	1,5–3	2–3
Дети до года	2–3	2–3	2–4
Дети младшего возраста	2–3	1–2	2–3
Школьники-взрослые	1–3	1–2	2

Суточная потребность в натрии складывается из физиологической потребности и дефицита, вызванного патологическим процессом. Пациентам с МВ рекомендовано дополнительное введение кальция: 400-800 мг детям; 800-1200 мг подросткам и взрослым. Витаминотерапия Рекомендовано назначение жирорастворимых витаминов, низкие уровни которых регистрируются практически у всех больных. Умеренно повышенные уровни ретинола (до 110 мг/дл) в сыворотке крови положительно коррелируют с ОФВ1 (ОФВ1>80%). У нелеченых больных МВ геморрагический синдром может манифестировать витамин-К недостаточностью. У новорожденных и грудных детей она может проявиться необъяснимой геморрагической пурпурой, интестинальными кровотечениями, длительной кровоточивостью в местах инъекций. При интенсивной антибактериальной терапии, при поражении печени нарушены процессы коагуляции. При МВ недостаточно витамина Д, нарушен фосфорно-кальциевый обмен; все больные МВ с панкреатической недостаточностью ежедневно должны получать дополнительно жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К) и бета-каротин; с сохранной функцией поджелудочной железы - витамин Е. Водорастворимые витамины назначаются больным МВ в обычных дозировках, за исключением витамина С, потребность в котором у больных повышена, и витамина В12 случаях резекции подвздошной кишки. Таблица 11 - Рекомендуемые дозы жирорастворимых витаминов и бета-каротина для пациентов с  МВ.

Витамины	Характеристика больных	Дозы
А	Все с ПН*	4000-10000 МЕ/сут**
Д	Все с ПН*	400 - 2000 МЕ/сут**
Е	Все: 0-6 мес 6-12 мес 1-4 года 4-10 лет Старше 10 лет	25 МЕ/сут ** 50 МЕ/сут 100 МЕ/сут 100-200 МЕ/сут 200 – 400 МЕ/сут
К	Все с ПН при патологии печени	2– 5 мг/сут 2-10 мг/сут
Бета-каротин	Все с ПН	0,5 – 1 мг/кг/сут, макс. 50 мг/сут
*ПН – панкреатическая недостаточность
**Перевод одних единиц измерений доз витаминов в другие: витамин А: 1 мг = 3333,3 МЕ витамин Д: 1 мкг = 40 МЕ; витамин Е: 1 мг = 1,36 МЕ

 

Агрессивные методы нутритивной поддержки у пациентов с МВ [21, 42-45, 59-61, 90]:                                                                                                                               

Показания к применению «агрессивных» методов нутритивной поддержки: У детей:

• отсутствие прибавки в весе или снижение веса в течение 6 месяцев;

• фактическая масса тела ниже 3 перцентиля (или Z-score ИМТ/возраст, масса тела/возраст, масса тела/рост менее -2);

• фактическая масса тела ниже должного значения на 15% или менее 25 перцентиля на фоне дополнительного питания специальными смесями.

У взрослых:

• ИМТ <18,5 или снижение массы тела более чем на 5% за период менее 2 месяцев;

• Невозможность улучшить нутритивный статус на фоне дополнительного приема высококалорийных смесей.

«Агрессивные» методы нутритивной поддержки при МВ: 1. Зондовое энтеральное питание в виде ночной гипералиментации, через назогастральный зонд или через перкутанную гастростому [21]. Используют смеси для энтерального питания, вводят капельно (с помощью инфузионного насоса) в ночное время в течение 5-6 часов. Могут использоваться как полуэлементные смеси (на основе гидролизатов белка), так и полимерные (последние предпочтительны ввиду относительно низкой осмолярности). Ночную гипералиментацию начинают с 1/3 рассчитанной от суточной потребности в калориях и увеличивают по мере прибавки в весе. Объем смеси для ночной гипералиментации подбирается так, чтобы не снижался аппетит в дневное время. Заместительная ферментная терапия проводится минимикросферическими препаратами панкреатина. Оптимальна установка низкопрофильной гастростомы, которая позволяет поддерживать активный образ жизни, не мешает спортивным занятиям и проведению кинезитерапии. 2. Парентеральное питание:

• Полное (центральный венозный катетер): при состояниях после операции на кишечнике; синдроме короткой кишки; остром панкреатите.

• Частичное (с целью дополнительного питания), используется периферическая вена: жировые эмульсии; глюкозо-аминокислотные смеси, витамины.

Таблица 12 - Виды питательных смесей при МВ:

Наименование

Смеси для парентерального питания

Растворы аминокислот

Смеси для специализированного белкового питания

Смеси для энтерального питания

  Для дополнительного энтерального питания рекомендуются применение питательных смесей с учетом возраста, суточных потребностей, отклонений в нутритивном статусе.  Разновидности питательных смесей для энтерального питания:

• на основе цельных белков молока или частичного гидролиза белка;

• на основе белков молока;

• на основе глубоких гидролизатов белка, с включением СЦТ в состав жирового компонента;

• молочные коктейли и высококалорийные пудинги;

• масла, содержащие среднецепочечные триглицериды.

Режим: Очень важно соблюдение санитарно-гигиенического режима при МВ (проветривание помещений, исключение контакта с инфекционными больными, чистое нательное и постельное белье и др.). Общие меры профилактики: обязательно использование соответствующих мер профилактики инфекций как у пациентов, так и медработников при работе с пациентами МВ. Контакты между пациентами МВ должны быть сведены к минимуму.  Кинезитерапия (лечение с помощью движения) [2, 6, 9, 13-15, 17, 18]. Принципы кинезитерапии:

• от простого упражнения к сложному;

• адаптировать методики для пациента, а не наоборот;

• отсутствие резких движений;

• занятие должно приносить пациенту облегчение и удовольствие.

Кинезитерапия включает физические упражнения, специальные дыхательные маневры и положения, вибрационный массаж грудной клетки, аппаратная гимнастика, аппаратную дренажную вибротерапии грудной клетки, обучение технике ингаляции. - Дренажные положения: Режим дозирования: 1 и/или 2 раза в день, до еды/через 1 час после еды и за 2 часа до сна, по 15-20 мин; во время одной дренажной позиции делается 6-7 вдохов; чередуясь друг с другом (на 1 занятие приходится не более 3-х различных положений); в лечебный комплекс каждое новое упражнение вводится постепенно, не более 1-го нового положения, обучаясь 5-6 дней. - Клопфмассаж с использованием 8-12 точек в последовательных дренажных положениях [51]. - Аутогенный дренаж (АДР) - для пациентов более осознанного возраста – с соблюдением соответсвующих фаз и дыхательных маневров - Ассистированный аутогенный дренаж (ААДР). основан на принципах аутогенного дренажа и используется у пациентов, которые неспособны проводить АДР самостоятельно [58]. - Применение специальных дыхательных тренажеров PEP (Positive Expiratory Pressure, положительное давление на выдохе) системами (с созданием положительного давления в условиях ЛПУ и/или самостоятельной PEP-терапии; для вибрационной PEP-терапии; нагрузочные/побудительные спирометры, работающие по объему и потоку; флаттеры для облегчения откашливания и др.) [13-15, 53, 59]. - Аппаратные методы кинезитерапии, особенно у детей младшего возраста и тяжелых пациентов с помощью вибрационного воздействия [13-15, 51]: в виде вибро-жилетов различных размеров, в зависимости от возраста и размера грудной клетки пациента; виброакустическая терапия (ВАТ):  сочетание вибрационного и акустического воздействия волнами высокой интенсивности [52].   Дыхательные упражнения [2, 6, 9, 13-15, 17, 18]: наряду с кинезитерапией применяются дыхательные упражнения: 1. «БАНАН» положение на спине. Руки вытянуты вверх и направлены в одну сторону (влево или вправо). Туловище максимально изогнуто. Ноги вытянуты прямо и направлены в туже сторону, что и руки. 2. «ВИНТ» Голова и верхняя часть туловища прижаты к полу, касаясь его лопатками. Руки вытянуты вверх. Нижняя часть туловища повернута набок в одну сторону (влево или вправо). Нижняя нога вытянута. Верхняя нога максимально согнута в колене. 3. «КОБРА» положение на животе. Ноги вытянуты. Руки тянутся назад до ягодиц. Затем, голова и верхняя часть туловища поднимаются вверх. 4. «УЗЕЛ» Положение сидя. Правая нога согнута в колене, направлена влево и помещена за левой коленкой. Верхняя часть туловища повернута вправо. Правая рука, в виде упора, позади ягодиц, как можно дальше влево. Кончики пальцев направлены назад. Локоть левой руки прижат к правой коленке. Затем в другую сторону. 5. «КУВЫРОК» Из положения сидя вращаться на спине назад, до тех пор, пока колени не коснутся ушей. Руки поддерживают ягодицы. 6. «ГОРКА» положение сидя на пятках. Руки назад, как упор. Варианты упражнения: - кончики пальцев направлены назад. Грудь приподнять вверх. - из положения «сидя на пятках» медленно двигаться вперед с вытянутыми руками. Ягодицы позади коленей. 7. «ЖИРАФ» Стоя на коленях, левая рука вытянута вверх. Туловище поворачивается вправо вслед за правой рукой, которая должна коснуться левой пятки. Затем, в другую сторону 8. «ПТИЧКА» В положении лежа на животе верхнюю часть туловища и голову приподнять. Одна рука вытянута вперед. Другая рука сжимает стопу противоположной стороны. Для детей 2-5 лет удобно используют упражнения: «банан», «винт», «кувырок», «горка», «жираф», «птичка». Для более старших и взрослых: «кобра», «узел», «винт», «рыбка», «птичка», «кувырок».   Таблица 14 - Виды спорта, разрешенные и запрещенные у больных муковисцидозом.

Разрешено	Запрещено*
Плавание	Коньки
Бег	Тяжелая атлетика
Езда на велосипеде	Футбол
Лыжи	Хоккей
Бадмингтон	Бокс
Большой и малый теннис	Прыжки в воду
Верховаяезда	Регби
Йога	Дзюдо
Ушу	Баскетбол
Волейбол	Мотоспорт
Гольф
Туризм

 

*Примечание: эти виды спорта запрещены в связи с опасностью, повышенной травматизации, следствием которой является длительный период ограничения физической активности, что крайне неблагоприятно сказывается на дренажной функции легких.   Кислородотерапия Одним из тяжелых осложнений МВ является хроническая дыхательная недостаточность (ХДН). Главным признаком ХДН является гипоксемия (снижение содержания кислорода в артериальной крови). Коррекция гипоксемии проводится длительной кислородотерапией (не менее 15 часов/сутки (УД – В)). Проводится в домашних условиях - длительная кислородотерапия (ДКТ); назначение кислорода (> 15 часов/сутки) увеличивает выживаемость у больных с гипоксемией в покое (УД – В). Используют концентраторы кислорода. ДКТ назначается при стойкой гипоксемии (SpO2<89% и/или PaО2<55 мм рт.ст.) не менее 16 час/сут. При гипоксемии только на фоне физических нагрузок аппарат используется во время нагрузок, при ночной гипоксемии - ночью. Контроль проводится пульсоксиметрией и исследованием газов артериальной крови. Задача ДКТ - достижение значений РаО₂>60 мм рт.ст. и SaO₂>90%. Не следует добиваться увеличения показателей пульсоксиметрии выше 94–95%, так как в этом случае возможно развитие гиперкапнии.   Медикаментозное лечение Среди медикаментозной терапии наибольшее значение имеют:

• Муколитическая терапия;

• Бронхолитическая терапия;

• Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы;

• Антибактериальная терапия;

• Противовспалительная терапия;

• Витаминотерапия

Муколитическая терапия [9, 17, 46]. Цель - нормализация вязкоэластических свойств секрета и оптимизация мукоцилиарного транспорта. Обязательны достаточная гидратация и кинезитерапия. Применение противокашлевых препаратов противопоказано [9, 46]. Путь введения предпочтительно ингаляционный. Оценка эффективности проводится клинически (оценка суточного дебета мокроты, изменений ее консистенции, оценка степени дыхательной недостаточности). Классы муколитиков при МВ: - Дорназа альфа - раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы; разрывает водородные связи молекул ДНК, действует на все звенья «порочного круга» МВ – обструкцию, инфекцию, воспаление (УД А). Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки (в тяжелых случаях может вводится в два приема). Вводится при помощи джет-небулайзера/компрессора многоразового пользования, или меш-небулайзера. Является базовым муколитиком и назначается всем больным МВ сразу после постановки диагноза [1, 2, 4, 6, 12, 13, 18, 24]. - Гипертонический раствор NaCl 3–7%, ингаляции (повышает концентрацию соли в бронхиальном секрете, приводит к его увлажнению, улучшению мукоцилиарного транспорта (УД B). При необходимости применяют бронходилататоры до гипертонического раствора [1, 2, 6, 12, 13, 47, 48]. Возможна комбинация гипертонического NaCl с 0,1% гиалуроновой кислотой (ГК), что блокирует возникновение бронхоспазма, облегчает вентиляцию и газообмен [1, 2, 6, 12, 13, 49]. –  Маннитол в форме порошка для ингаляций (УД B) [1, 2, 6, 12, 13, 50]. Применяется при отсутствии значимого эффекта от лечения дорназой альфа и/или плохой переносимости гипертонического раствора. В дозе 400 мг дважды день через ингалятор. Перед применением рекомендуется предварительное использование бронходилататоров. - N-ацетилцистеин ингаляционно, внутрь, в/в. Применяется из расчета 30мг/кг/сут в 2-3 приема (УД В) [1, 2, 6, 12, 13].   Бронхолитические препараты рекомендованы пациентам с МВ (УД В) [1, 2, 6, 12, 13]: - при возникновении затрудненного дыхания и одышки; - перед проведением кинезитерапии; - перед проведением ингаляционной терапии муколитиков. β2-адреномиметики в виде монотерапии (сальбутамол), а также комбинированные препараты в сочетании с М-холинолитиком (фенотерол+ипратропия бромид).  При необходимости могут применяться пролонгированные β2-адреномиметики (сальметерол, формотерол) (УД В-С) [1, 2, 6, 12, 13].   Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы (панкреатические ферменты) [1, 2, 6, 12, 13]. Коррекция панкреатической недостаточности при МВ проводится только препаратами панкреатина в микросферической форме (микрогранулы от 0,4 до 2 мм) [1, 59, 60, 61]. Адекватность замещающей панкреатические ферменты терапии определяют клинически, по алиментарному статусу [1, 59, 60]. Дозирование панкреатических ферментов при муковисцидозе. Детям с сохранной функцией поджелудочной железы в момент постановки диагноза назначение препаратов не рекомендуется, если физическое развитие ребенка не страдает. Заместительную панкреатическую терапию назначают сразу после установления диагноза, целевые показатели всасывания жиров составляют от 85 до 95% [1, 17, 19, 42, 45]. Доза панкреатина индивидуальна, подбор начинают в зависимости от массы тела (1000 ЕД/кг по липазе на каждый прием пищи для детей младше 4-х лет и 500 ЕД/кг - старше 4-х лет и взрослых), в дальнейшем доза может постепенно повышаться. Новорожденным на каждые 120 мл питания стартовая доза рассчитывается как 2500-3333 ЕД липазы (1/4-1/3 капсулы препарата с активностью 10 000 ЕД липазы в капсуле). Дозы соответствуют примерно 600-800 ЕД липазы на 1 г пищевых жиров [1, 17, 19, 42, 45]. Рекомендации по дозированию панкреатических ферментов (Табл. 15) [45]. Таблица 15. Заместительная панкреатическая терапия, рассчитанная по содержанию липазы:

Возраст	Предлагаемая дозировка
Дети грудного возраста (до 12 месяцев)	2000-4000 ЕД липазы/120 мл грудного молока или молочной смеси, что примерно равно 2000 ЕД липазы на 1 г жира в пище
Дети от 1 до 4 лет	2000-4000 ЕД липазы на 1 г жира в пище, повышая по необходимости (максимальная дозировка – 10 000 ЕД липазы/кг массы тела в сутки)
Дети старше 4 лет и взрослые	Начиная с 500 ЕД липазы/кг массы тела на прием пищи, повышая постепенно до максимальной дозы, которая составляет: - 1000-2500 ЕД липазы/кг массы тела на один прием пищи, или - 10 000 ЕД липазы/кг массы тела в сутки, или - 2000-4000 ЕД липазы на 1 г жира со всеми содержащими жиры приемами пищи, перекусами, напитками

  Ферментная терапия при энтеральном питании назначается с учетом степени экзокринной недостаточности.

• Доза фермента подбирается из расчета: от 500 ЕД липазы (дети с относительной панкреатической недостаточностью) до 4000 ЕД липазы (абсолютная панкреатическая недостаточность) на 1 г жира в пище.

• Рекомендуется корректировка в соответствии с кишечными симптомами, стеатореей и увеличением веса.

• На среднецепочечные триглицериды (СЦТ) дополнительного назначения ферментов не требуется. Гидролизованные и элементные смеси требуют назначения ферментов из расчета 2000-4000 ЕД липазы на 1 г жира.

Антибактериальная терапия  [1–3, 6, 9, 12, 15-19, 33, 36-38, 46, 51, 62-68] (АБТ) респираторной инфекции определяет прогноз заболевания. При МВ в отмечается носительство Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia complex. В первые годы жизни доминируют St.aureus и Haemophilus influenzae, затем – Ps.aeruginosa. В 2/3 случаев хроническая инфекция вызвана ассоциацией микроорганизмов. Высока роль Nontuberculous mycobacteria, неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов Stenotrophomonas maltophilia, Аchromobacter (Alcaligenes) spp., Аspergillus spp. Продолжительность жизни больных МВ зависит от этиологии хронической легочной инфекции. Показания для назначения антибиотиков при МВ:

• с профилактической целью;

• для первичной эрадикации возбудителя;

• для лечения хронической легочной инфекции;

• для лечения обострений легочной инфекции.  

Особенности АБТ при МВ [1–3, 16-19, 46, 62-65]

• При проведении АБТ ориентируются на чувствительность выделенного микроорганизма/микробной ассоциации, а также на положительный эффект при терапии предшествующего обострения. При выделении 2-х микроорганизмов выбор АБП зависит от свойств более резистентного возбудителя. Резистентность к антибактериальным препаратам (АБП) не является основанием для изменения лечения в случае положительного ответа на проводимую терапию.

• Назначаются максимальные возрастные дозы препарата.

• При обострении легочной инфекции предпочтительно использовать внутривенный путь доставки, который начинается в стационаре и продолжается в амбулаторных условиях.

• Одновременное назначение препаратов для ингаляционного и внутривенного путей введения одной фармакологической группы не рекомендуется.

• Рекомендуется использовать комбинации АБП с различным механизмом действия (например, β-лактамы с аминогликозидами).

• Для базисной терапии хронического микробно-воспалительного поражения легких используется ингаляционная АБТ; при недостаточной эффективности дополняется внутривенным введением или приемом внутрь.

• АБТ необходимо сочетать с активной кинезитерапией.

• Длительность АБТ определяется на основании клинических, лабораторных, рентгенологических и функциональных признаков обострения. Курс лечения составляет от 14–21 день и более.

• Применение АБП в виде ингаляций через небулазер проводится в стационаре и в домашних условиях.

• Перед ингаляцией АБП за 15-30 мин необходимо провести ингаляцию бронхолитиков, муколитиков, а также постуральный дренаж.

• При ингаляции АБП в домашних условиях необходимо использовать небулайзер, оснащенный фильтром для выдыхаемого воздуха.

• При проведении ингаляций в условиях ЛПУ, больные, инфицированные P.aeruginosa и B.cepacia, должны пользоваться индивидуальным небулайзером.

• Применение АБП внутрь используется для терапии обострений МВ в домашних условиях или для профилактического лечения больных, инфицированных P.Aeruginosa.

Применение АБП внутривенно показано:

• при тяжелых обострениях МВ (лечение в условиях ЛПУ);

• для профилактического лечения при инфицировании P.aeruginosa, когда применение АБП внутрь неэффективно (внутривенная терапия в домашних условиях);

• при ухудшении течения заболевания и появлении новых симптомов у больных, получающих АБП внутрь (внутривенная терапия в домашних условиях).

Профилактическое назначение антибиотиков при МВ:

• Основано на данных о быстром возникновении Pseudomonas aeruginosa-инфекции на фоне текущего бактериального или вирусного процесса.

• При острых респираторных инфекциях у пациентов с МВ и стафилококковой инфекцией назначаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины 2–3-го пок., азитромицин.

• При хронической синегнойной инфекции при возникновении ОРВИ рекомендуется ципрофлоксацин.

• Рекомендуется проведение профилактических курсов антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P.аeruginosa. Профилактический прием АБТ практически не сказывается на устойчивости штаммов микроорганизмов, но только при своевременной смене препаратов. При частых обострениях инфекционно-воспалительного процесса следует увеличивать продолжительность курсов АБТ до 3 нед, используя внутривенный способ введения, и (или) сокращать интервалы между курсами, и (или) между курсами принимать внутрь ципрофлоксацин [17-19,46,62-65].

Фармакокинетика антибиотиков и особенности их проникновения в респираторный секрет при МВ. Антибиотики проникают в бронхиальный секрет из крови путем диффузии. Аминогликозиды (АМГ) плохо диффундируют в просвет бронхов [15, 16]. Тобрамицин проникает в бронхиальный секрет лучше других АМГ, для достижения терапевтической концентрации при внутривенном введении необходимы высокие дозы. Антибиотики этой группы обладают длительным (3–4 час) постантибиотическим эффектом, что послужило основанием режима их дозирования - одноразовое введение суточной дозы. АМГ применяются в качестве базисной ингаляционной терапии (УД А) [18–20]. Пенициллины и цефалоспорины плохо проникают в бронхиальный секрет, их концентрация в мокроте составляет 3–15%. При таблетированном применении ципрофлоксацина его концентрация в бронхиальном секрете достигает 46–90% [1,2, 16, 17, 19, 38, 46]. Колистиметат натрия применяется для ингаляционной терапии (с обязательной предшествующей ингаляцией бронхолитиков, муколитической и кинезитерапией) при первом высеве и при хронической P.aeruginosa-инфекции. Внутривенно Колистиметат натрия применяется при инфекции, вызванной мультирезистентной P.aeruginosa. С противовоспалительной целью при P.aeruginosa-инфекции используют макролиды (Ур.доказ.В) [66-69].   Микробиологический статус пациента с МВ: Выделяют 4 группы больных по результатам бактериологического исследования микрофлоры дыхательных путей за последние 12 мес [40]:

• с хронической синегнойной инфекцией: пациенты, у которых P.aeruginosa идентифицировалась более чем в 50% образцов мокроты или фарингеальных смывах в течение предшествующих 12 мес;

• с интермиттирующим высевом P.aeruginosa в случае синегнойной палочки менее чем из 50% биообразцов в течение предшествующих 12 месяцев;

• свободные от P.aeruginosa, при отсутствии высева в течение 12-ти последних месяцев;

• никогда не были инфицированы P.aeruginosa.

В клинической практике выделяют пациентов с первым высевом P.aeruginosa. Необходимым условием для применения этих критериев является регулярный, не реже одного раза в 3 мес, бактериологический контроль микрофлоры дыхательных путей. Микробиологический статус определяет выбор АБП, показания для комбинированной терапии, путь введения, продолжительность терапии, режим бактериологического контроля [2, 6, 9, 13-15, 17, 18] Таблица 16 - Антибиотики, применяемые при высеве из мокроты Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae [1,2,6,9,14,17,18].

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Путь введения	Кратность приема/день
Амоксициллин+ Клавулановая кислота (расчет по амоксициллину)	50-100 мг\кг в сутки	Внутрь	3-4
Азитромицин	>6мес-10мг\кг в день 15-25кг-200мг 26-35кг-300мг 36-45кг-400мг	внутрь	1 раз 7-10 дней
Цефаклор	До 1 года 125мг 3 раза 1-7лет 250мг 3 раза >7лет 500мг 3 раза	внутрь	3 раза
Цефиксим	8мг/кг 6мес-1год 75мг 1-4года-100мг 5-10лет-200мг 11-12лет-300мг	внутрь	1-2 раза
Сульфаметоксазол и Триметоприм	6н.-5мес 120мг 2 раза 6мес-5лет-240мг 2раза 6-12лет-480мг 2раза при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50%	Внутрь	2 раза
Кларитромицин	15мг/кг 1-2 г-125 мг 3-6 лет-250 мг 7-9 лет-375 мг >10 лет-500 мг	внутрь	2 раза
Цефоперазон +Сульбактам	Дети от 1 мес до 12 лет -80 мг/кг по цефоперазону Для тяжелых инфекций до 160 мг/кг	в/венно	2 раза
Сульфаметоксазол и Триметоприм	6-10 мг\кг по триметоприму До 5мес 240 мг 6 мес-5лет-480 мг 6-12лет-480 –960 мг Старше 12 лет -1920 мг при тяжелой инфекции возможно увеличение дозы на 50%	Внутрь	2-3раза
Цефтриаксон	50-80 мг/кг	в/в, в/м	1-2раза
Цефуроксим Цефуроксим натрия	20 -30 мг 150- 200мг/кг	Внутрь в/венно	2раза 3-4раза

  Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте P.аeruginosa. Одновременно назначают 2–3 противомикробных препарата из разных групп. Оптимальны комбинации аминогликозидов с цефалоспоринами 3–4 поколения. Целесообразно менять комбинации антибиотиков, лабораторное определение чувствительности не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию [1,2,6,9,14,17,18]. Стратегия антибиотикотерапии P.aeruginosa инфекции при МВ Активная антимикробная терапия позволяет предупредить или отсрочить развитие хронической P.Aeruginosa инфекции более чем у 80% больных МВ. Если эрадикация P.Aeruginosa после проведенного курса АБТ не произошла, и у больного развилась хроническая синегнойная инфекция, то назначение ингаляционной противосинегнойной терапии (Тобрамицин) позволяет уменьшить риск обострений и степень выраженности респираторных проявлений [1-18]. Таблица 17. Антибиотики при высеве Ps.aeruginosa [1–3, 6, 9, 12, 15-19, 33, 46, 51, 62-68]:

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Суточные дозы для взрослых	Путь введения	Число приемов в день
Амикацин	15-20 мг/кг	700-1000 мг	В/в	2
Гентамицин	10 мг/кг	10 мг/кг	В/в	1-2
Тобрамицин	300 мг/5мл	300 мг/5мл	ингаляции	2
Тобрамицин	112 мг (4 капсулы по 28 мг)	112 мг (4 капсулы по 28 мг)	порошок-ингалятор	2
Цефтазидим	150-250 мг/кг	6-9 г	в/в	2-3
Цефепим	100-150 мг/кг	4-6 г	в/в	2-3
Пиперациллин+Тазобактам	100-200 мг/кг	13,5 г	в/в	3-4
Цефоперазон+ Сульбактам	150-200 мг/кг	8г	в/в	2
Меропенем	60-120 мг/кг	3-6 г	в/в	3
Колистиметат натрия	50-75 тыс ЕД/кг	6 млн ЕД	в/в	3
Колистиметат натрия	1-4 млн ЕД	1-4 млн ЕД	ингаляции	2
Имипенем+ Циластатин	50-100 мг/кг в день по имипенему	2-4 г	в/в	3-4
Азтреонам	150-250 мг/кг	8г	В/в	4

 

  Тобрамицин 300 мг/5мл для ингаляции, в инструкции имеется противопоказание к применению препарата до 6-летнего возраста. Так как инфицирование синегнойной палочкой чаще всего отмечается в раннем детском возрасте (чаще до 3-5лет) [1]. Тобрамицин рекомендуемая дозировка составляет 112 мг (4 капсулы по 28 мг) дважды в сутки в течение 28 дней, что соответствует, 1 ампуле (300 мг тобрамицина) 2 раза в день в течение 28 дней с 6-летнего возраста. Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения АБТ является регресс клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (уменьшение хрипов, улучшение дренажной функции бронхов, санация мокроты). Схемы эрадикационной антибактериальной терапии при первом высеве Ps.aeruginosa [1–3, 16-19, 46, 62-65]: (выбрать одну из схем в зависимости от лекарственного обеспечения, регулярности наблюдения и обследования пациента) Таблица 18 - Схемы эрадикационной антибактериальной терапии при первом высеве Ps.aeruginosa

1-я схема

Проведение санитарно-эпидемических мероприятий 1. 1-й месяц – ингаляции тобрамицин раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения. 2. 2-й месяц – перерыв согласно схеме лечения в случае отрицательного высева. 3. 3-й месяц – ингаляции тобрамицин раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения. 4. 4-й месяц – перерыв согласно схеме лечения в случае отрицательного высева. 5. 5-й месяц – ингаляции тобрамицин раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения. 6. Отрицательный результат посева мокроты – стоп-терапия.

 

В случае положительного высева после первого месяца ингаляций тобрамицином: 1. Ингаляции колистиметата натрия 1-2 млн х 2 раза в день 1 мес. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения. 2. Ингаляции тобрамицин раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день, 28 дней. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения. 3. При сохраняющемся высеве Ps.aeruginosa – внутривенная антибактериальная терапия в течение 14 дней двумя антибактериальными препаратами синергидного по чувствительности действия. 4. Затем продолжение чередования ингаляций колистиметат натрия 1-2 млн х 2-3 раза в день с ингаляциями тобрамицина раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день в течение 3 мес. 5. При сохраняющемся высеве Ps.aeruginosa: a. ингаляции тобрамицина раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день циклами по 28 дней 6 курсов в год b. или ингаляции колистиметата натрия 1-2 млн х 2-3 раза в день постоянно c. или чередование колистиметата натрия 1-2 млн х 2 раза в день с тобрамицином раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день, 6 курсов в год каждого.

 

2-я схема

Проведение санитарно-эпидемических мероприятий  1. 1-й месяц a. Ципрофлоксацин 30-40 мг/кг/сутки в 2 приема 1 месяц b. Колистиметат натрия в ингаляциях 1-2 млн х 2 раза в день 1 месяц c. Посев мокроты через 7-10 дней после окончания лечения. В случае отрицательного высева в группе детей до 3 лет без признаков поражения бронхолегочной системы терапию можно прекратить. Бактериологический контроль проводить ежемесячно до 6 месяцев. 2. 2-3-ий месяц – колистиметат натрия в ингаляциях 1-2 млн х 2 раза в день 2 мес. Ципрофлоксацин 30-40 мг/кг/сут в 2 приема 1 мес. Посев мокроты – через 7-10 дней после окончания лечения. 3. При отрицательном высеве – продолжение ингаляций колистиметата натрия 1-2 млн х 2 раза в день 3 мес. При сохраняющемся отрицательном высеве – стоп-терапия. 4. При сохраняющемся высеве Ps.aeruginosa – внутривенная антибактериальная терапия в течение 14 дней двумя антибактериальными препаратами синергидного по чувствительности флоры действия. 5. После курса внутривенной терапии продолжить чередование ингаляций тобрамицина раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день 28 дней, с колистиметатом натрия 1-2 млн х 2 раза в день, 1 мес в течение 3 мес (2 курса тобрамицина и 1 курс колистиметата натрия). 6. При сохраняющемся высеве Ps.aeruginosa терапия назначается по одному из нижеперечисленных вариантов с учетом чувствительности: I. Ингаляции тобрамицина раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день циклами по 28 дней, 6 курсов в год. II. Ингаляции колистиметата натрия 1-2 млн х 2-3 раза в день постоянно. III. Чередование колистиметата натрия 1-2 млн х 2 раза в день с ингаляциями тобрамицина раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг х 2 раза в день, по 6 курсов в год каждого. Назначается при появлении мукоидной формы P. Aeruginosa и/или увеличении степени обсемененности.

  Таблица 19 - Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции [1–3, 6, 9, 12, 15-19, 33, 46, 62-68]

Ингаляции тобрамицина раствор 300 мг х 2 раза в день или тобрамицин порошок 112 мг 2 раза в сутки интермиттирующими курсами 28 дней приема, 28 дней перерыв, всего 6 курсов в год.

или

раствор Колистиметата натрия 1-4 млн. ЕД/24 час постоянно или чередование колистиметата натрия и тобрамицина в ингаляциях постоянно всем с хронической колонизацией Ps.aeruginosa .

У пациентов с прогрессирующим снижением функции легких и частых обострениях, а также при недостаточном эффекте от ингаляционной антибактериальной терапии основной режим терапии включает: 2-х недельный курс внутривенной антимикробной терапии каждые 3 месяца Препараты для внутривенного введения: Тобрамицин 10-12 мг/кг или Амикацин 20 мг/кг 1раз в день (до достижения в сыворотке крови концентрации 1-2 мкг/мл) + Цефтазидим 150-200 мг/кг в день в/в или + Меропенем 60-120мг/кг/24час в/в или + другой антибиотик (азтреонам или др.), активный против Ps.aeruginosa.

При клинической нестабильности: увеличение продолжительности курсов в/в антибактериальная терапия до 3 нед. и/или сокращение интервалов между курсами, и/или прием Ципрофлоксацина 20-40мг/кг/сутки внутрь между курсами в/в антибактериальной терапии, а также непрерывная ингаляционная антибактериальная терапия тобрамицина и колистиметата натрия курсами по 28 дней чередованием длительностью до 2 лет.

  Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте B. сepacia [1–3, 6, 9, 12, 15-19, 33, 46, 51, 62-68]. Рекомендуется при инфицировании Burkholderia cepacia complex немедленное терапевтическое вмешательство вследствие ее высокой вирулентности. (УД В). Инфицирование В.cepacia достоверно ухудшает клиническое состояние и прогноз. Рекомендации по АБТ (как при первичном высеве, так и для лечения обострения бронхолегочного процесса): 1. Комбинация из трех препаратов. Курс от 3 недель и более. 2. Целесообразна комбинация внутривенного и ингаляционного путей и/или перорального введения антибактериальных препаратов. 3. Наиболее эффективны Цефтазидим, Пиперациллин+Тазобактам, Меропенем, Имипенем, Сульфаметоксазол и Триметоприм и Тетрациклины (доксициклин). Для оптимизации исходов «cepacia syndrome» рекомендуется включение в схему лечения Сульфаметоксазол и Триметоприма. Эффективно применение трехкомпонентной схемы в/в введения Меропенема, Тобрамицина с Цефтазидимом в течение 2-х недель и более (табл.20). 4. Эффективна длительная (3-12 недель) терапия пероральными препаратами. Ко–тримаксозолом и/или Доксициклином и/или Хлорамфениколом (на фоне в/в терапии или после нее). При хронической инфекции Burkholderia cepacia рекомендуется прием таблетированных форм Сульфаметоксазол и Триметоприма. 5. При крайне тяжелом течении допустимо сочетание двух лактамных антибиотиков (в/в и ингаляционно). Для детей старше 12 лет и взрослых рекомендовано ингаляционное применение Тобрамицина, Меропенема и Цефтазидима, предназначенных для в/в использования. (УД С). Об эрадикации Burkholderia cepacia можно судить через год после последнего высева при условии, как минимум, трех отрицательных бактериологических анализов.   Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Achromobacter xylosoxidans [1–3, 6, 9, 12, 15-19, 33, 36, 38, 46, 51, 62-68]. Achromobacter xylosoxidans мультирезистентен. Рекомендовано соблюдение следующих правил АБТ: 1. При первом высеве используют внутривенные антибиотики курсом 14-21 день: Колистиметат натрия на 3 месяца (в/в и в ингаляциях), возможно, с пероральными антибиотиками. Можно Амоксициллин+клавулановая кислота (или Сульфаметоксазол и Триметоприм) в течение 1 месяца и ингаляции Колистиметата натрия в течение 3 месяцев. 2. При хронической инфекции длительно ингаляции Колистиметата натрия (1-я линия), при отсутствии эффекта ингаляции Меропенема (2-я линия). 3. Целесообразна комбинация двух антисинегнойных антибиотиков различных классов (табл. 17). (УД – С).   Таблица – 20. Антибиотики, применяемые при высеве Burkholderia cepaciacomplex, Achromobacter xylosoxidans [1–3, 6, 9, 12, 15-19, 33, 36, 38, 46, 51, 62-68]:

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Суточные дозы для взрослых	Путь введения	Число приемов в день
Цефтазидим	300 мг/кг	9-12 г	в/в	3
Цефтазидим	В возрасте до 2 мес: 25-50 мг/кг/сут, старше 2 мес: 50-100 мг/кг/сут	2 г	ингаляции	2
Меропенем	120 мг/кг	6г	В/в	3
Меропенем	250 мг -500 мг	250 мг -500 мг	Ингаляции	2
Пиперациллин+ Тазобактам	400-500 мг/кг	13,5	В/в	3
Сульфаметоксазол и Триметоприм	20мг/кг (по триметоприму)	2880мг	В/в и внутрь	3
Доксициклин (старше 12 лет)	100-200 мг	1 день-200 мг затем 100 мг	Внутрь	1
Хлорамфеникол	50-100 мг/кг	2 – 4 г	Внутрь В/в	3-4

 

АБТ при высеве из бронхиального секрета Stenotrophomonas maltophilia. Распространенность Stenotrophomonas maltophilia варьирует, достигая в центрах МВ 25% [69]. Хроническая инфекция Stenotrophomonas maltophilia - предиктор частых обострений легочной инфекции [70]. Таблица 21. Антибиотики, применяемые при высеве Stenotrophomonas spp.

Антибиотик	Доза в сутки для детей	Суточные дозы для взрослых	Путь введения	Число приемов в день
Сульфаметоксазол и Триметоприм	20 мг/кг (по триметоприму)	2880 мг	В/в, внутрь	2-3
Хлорамфеникол	50-100 мг/кг	2-4 г	Внутрь	3-4
Цефтазидим	150 мг/кг	9 г	В/в	3
Цефтазидим	2 г/сут	2 г	Ингаляции	2
Пиперациллин/Тазобактам	400 мг/кг	13,5 г	В/в	4
Ципрофлоксацин	30 мг/кг	800 мг	В/в	2
Ципрофлоксацин	50 мг/кг	1,5-2 г	Внутрь	2

 

1) Stenotrophomonas maltophilia характеризуется отсутствием чувствительности к карбапенемам, высокой резистентностью к азтреонаму, АМГ, тазобактаму, колистиметату натрия. 2) Наиболее активен Сульфаметоксазол и Триметоприм. 3) При легких проявлениях возможно пероральное назначение АБП (Сульфаметоксазол и Триметоприм, хлорамфеникол). 4) Рациональна комбинация Сульфаметоксазол и Триметоприма с цефтазидимом. 5) Курс терапии составляет 2-4 недели.   Противовоспалительная терапия. Наибольшее влияние на продолжительность жизни больных МВ оказывают инфекционные осложнения со стороны органов дыхания. Характерной особенностью легочной болезни при МВ является бурная воспалительная реакция, сопровождающаяся повышенной продукцией провоспалительных цитокинов и выраженной нейтрофильной инфильтрацией. В связи с этим противовоспалительная терапия при МВ актуальна [78-86]. В качестве противовоспалительных препаратов применяются:

• макролидные антибиотики (азитромицин или кларитромицин);

• нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен);

• системные и ингаляционные кортикостероиды.

Макролидные антибиотики используются с противовоспалительной целью при МВ в сочетании с хронической синегнойной инфекцией [80-82, 86, 87]. Макролиды снижают образование провоспалительных цитокинов, при длительном применении в субтерапевтических дозах обладают прямым противовоспалительным эффектом, уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-8; подавляют внутрилегочный выброс нейтрофилов и нейтрофильную хемотаксическую активность, затрудняют адгезию P.aeruginosa к слизистой бронхов [80-82]. В комбинации с фторхинолонами (ципрофлоксацин) усиливают действие последних за счет улучшения проникновения внутрь микробной клетки; оказывают прямое воздействие на P.aeruginosa в виде уменьшения ее жизнеспособности,. Благодаря системному противовоспалительному эффекту длительный прием макролидов существенно снижает частоту гепатобилиарных осложнений (УД В) [86, 87]. В качестве системных противовоспалительных препаратов применяют азитромицин и кларитромицин. Основным показанием к применению макролидных антибиотиков является наличие хронической синегнойной инфекции. Методика назначения:

• азитромицин назначается в дозе 250 мг (больным с весом менее 40 кг) и 500 мг (больным с весом 40 кг и более) через два дня на третий между приемами пищи; длительность терапии индивидуальна;

• кларитромицин в дозе 125 мг (больным с весом менее 40 кг) и 250 мг (больным с весом 40 кг и более) через день независимо от приема пищи [86].

  Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) при МВ рассматриваются как альтернатива ГКС (только ибупрофен). Высокие дозы ибупрофена (концентрация в плазме 50-100 г/мл) продемонстрировали сохранение функции легких,  замедление прогрессирования поражения легких при МВ, [83], риск побочных эффектов связан в основном с желудочно-кишечными расстройствами и кровотечением, при этом польза превалирует над рисками (УД В) [83, 89]. Методика назначения: ибупрофен в дозе 20-30 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день детям в возрасте от 6 лет и взрослым; максимальная суточная доза для взрослых составляет 1,2 г; для детей и подростков в возрасте от 12 до 17 лет – 1,0 г.   Глюкокортикостероиды (ГКС) обладают высокой системной противовоспалительной активностью. Использование ГКС в ряде случаев является необходимым, единственным решением при МВ. Пероральные ГКС улучшают функцию легких (при дозе преднизолона 1-2 мг/кг с длительностью применения до 4-5 лет), их использование при МВ ограничивается серьезными побочными эффектами [84]:

• частые, неопасные для здоровья и жизни, дозозависимые: экзогенный гиперкортицизм (увеличение аппетита, прибавка веса, кожно-трофические изменения, истончение, сухость кожи, стрии, угри, усиление капиллярного рисунка), лейкоцитоз, гипокалиемия, гепатомегалия;

• нечастые, зависят от индивидуальных особенностей, генетической и конституциональной предрасположенности: подавление функции коры надпочечников и продукции АКТГ, инфекционные осложнения, повышение АД, остеопороз, язвенный процесс в желудочно-кишечном тракте, гипергликемия и гликозурия, психические расстройства, миопатия, катаракта, задержка роста.

Для минимизации данных эффектов используются ингаляционные кортикостероиды (ИГКС) [84, 86, 87]. Показания к применению ИГКС: сочетание МВ с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, наличие аллергического ринита. Применяют беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат в форме монотерапии или в комбинации с β2-агонистами различной длительности действия (формотерол, салметерол, сальбутамол). Используются дозы, рекомендованные при данных заболеваниях в различных видах ингаляционного применения. Пероральное применение ГКС при легочной и смешанной формах МВ может быть рекомендовано при [84, 86, 87]:

• тяжелое течение МВ с частыми обострениями, выраженной дыхательной недостаточностью;

• обструктивный синдром, рефрактерный к действию β2-агонистов;

• при воспалении с образование ателектазов в легких;

• аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Методика назначения преднизолона: из расчета 1 (1-2) мг/кг фактического веса, внутрь в течение 15-20 дней; скорость снижения определяется исходной дозой: при 15 мг/сут и более снижение по 1-1,25 мг 1 раз в 3-4 дня; с 15-10 мг/сут снижение по 1-1,25 мг 1 раз в 5-7 дней; при необходимости более длительной терапии - альтернирующий курс приема преднизолона.   Таблица 22. Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Фармакотерапевтическая группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Цефалоспорин	Цефепим  1г	в/в	С
	Цефтазидим  1 г	в/в	С
	Цефтриаксон1 г	в/в	С
Фторхинолон	Ципрофлоксацин 200 мг/100 мл, 250-500 мг	в/в, per os	С
Сульфаниламид	Сульфаметоксазол и Триметоприм120 мг, 480 мг	в/в, per os	С
Макролид	Азитромицин 50 мг, 125 мг, 250 мг, 500 мг; 100 мг/5 мл;	per os в/в	С
Карбапенем	Меропенем 500 мг / 1,0 г	в/в	С
Пенициллины комбинированные	Пиперациллин и тазабактам 2,5 г	в/в	С
Аминогликозид	Тобрамицин 300мг/5мл	раствор  для  ингаляции	С
	Тобрамицин 112 мг (4 капсулы по  28 мг)	порошок для ингаляций	С
Антибактериальный препарат других групп	Колистиметат натрия 2000 000 МЕ	раствор для  ингаляций	С
Муколитики
Ацетилцистеин	400 мг/2 мл	раствор для ингаляций	С
Дорназа– альфа	2,5 мг/2,5 мл	для  ингаляции	С
3-5-7%NaCl	100,0мл	для  ингаляции	С
Ферменты
Панкреатин	10 000ЕД; 25 000 ЕД;	Рer os	С
Противогрибковые препараты
Флуконазол	2мг/мл, 50 мг, 100 мг, 150 мг	per   os	С
Вориконазол	200 мг, 50  мг	рer os, раствор для инфузий	С
Каспофунгин	50 мг	для инфузий	С
Амфотерицин В	50мг, 10мл	для инфузий	С
Микафунгин	50 мг	для инфузий	С
Позаконазол	40 мг/мл	per   os	С
Бронхолитики
Сальбутамол	100 мкг/доза; 5 мг/мл;	Аэрозоль, раствор для ингаляций	С
Ипротропия бромид	0,025%, 250мкг/мл	Аэрозоль, раствор для ингаляций	С
Фенотерол/ипротропия бромид	0,5/0,25 мг в 1 мл 0,5/0,2 мг в дозе	Аэрозоль, раствор для ингаляций	С
Глюкокортикостероиды
Преднизолон	30 мг/мл, 5 мг	per os, в/м,в/в	С
Будесонид	0,25-0,5 мг/мл	раствор для ингаляций	С

  Таблица 23. Перечень дополнительных лекарственных средств (имеющие менее 100% вероятности применения):

Фармакотерапевти ческая группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Способ применения	Уровень доказательности
Монобактам	Азтреонам 500 мг, 1000 мг	в/в	С
Карбапенем в комбинации	Имипенем+ Циластатин	в/в	С
Тетрациклины	Доксициклин 50 мг, 100 мг	внутрь	С
Амфеникол	Хлорамфеникол 250 мг, 500 мг; 0,5 г, 1,0 г	внутрь в/в	С
цефалоспорин+бета-лактамаз ингибитор	Цефоперазон+ Сульбактам 1,0 г	в/в	В
Витамины
Токоферол	100 мг	для приема внутрь	С
Холекальциферол	15000 МЕ/мл;	для приема внутрь	С
Эргокальциферол	0,125 %	для приема внутрь	С
Ретинол ацетат	5000 МЕ, 33000 МЕ.	для приема внутрь	С