2.2 Молекулы средней массы

Молекулярная масса эндогенных патогенов колеблется в широких пределах, однако большая часть токсинов принадлежит к молекулами средней массы.

В современной отечественной литературе молекулами средней массы (МСМ) называют класс различных по химической структуре компонентов с молекулярной массой 300-3000 Дальтон (Беляков и др.,1994) по другим данным до 5000 Дальтон (Аксенова и др., 1998), циркулирующих в кровотоке.

К их числу относят эндогенные компоненты, образующиеся в процессе протеолиза в поврежденных тканях, а также в самой плазме при выходе в кровь протеолитических ферментов. Для многих видов патологий характерно нарушение функционирования протеазной и антипротеазной систем, в результате активации протеолиза происходит накопление большого количества продуктов деградации белков средней массы (Дворянчикова, 2005).

МСМ у здоровых людей являются обычными продуктами жизнедеятельности организма и около 95% их расщепляется, инактивируется или частично разрушается внутри проксимальных тубул почек, и свободные аминокислотные остатки реабсорбируются через нормальную транспортную систему. В норме небольшое их количество контролирует деятельность органов и систем (Аксенова и др., 1998).

Химический состав МСМ весьма неоднороден и зависит не только от формы патологии, но и от степени нарушения функции органа или системы.

На 80% МСМ состоят из белков и их метаболитов (гликопептиды, нуклеопептиды), в том числе продуктов гидролиза фибриногена и глобулинов, катаболизма глюкокортикоидов. В состав средних молекул входят биологически активные вещества: паратгормон, нейротоксин X, ингибиторы фагоцитоза, гемопоэза, хрупкости мембран эритроцитов, утилизации глюкозы, производные глюкуроновых кислот, полиамиды, глюкагон, витамины, нуклеотиды и еще не идентифицированные соединения (Лаврова и др., 1986; Дворянчикова, 2005).

В зависимости от спектрофотометрических характеристик выделяют две фракции МСМ. В состав первой фракции, что имеет максимум поглощения при длине волны 254 нм, входят фрагменты нуклеиновых кислот, высшие жирные кислоты, триглицериды, холестерин. Уровень этих веществ является скринингом азотемии, показателем степени интоксикации уремии, и в целом характеризует функциональное состояние почек.

Вторая фракция МСМ - пул, который содержит ароматические аминокислоты, составные альбумина, глобулина, коллагеновых волокон, и имеет максимум поглощения при длине волны 280 нм. Увеличение его уровня свидетельствует об активации обменных процессов в организме (Нагоев и др., 2005).

По мнению ряда исследователей, все МСМ следует так же разделить по свойствам растворимости.

Считается, что водорастворимые токсины – это МСМ, которые фильтруются почками, и их содержание в крови зависит от функциональной полноценности почек и скорости образования токсинов. В среднем, до 80 % МСМ этой группы принадлежат продуктам нарушенного белкового обмена, до 20 % - относятся к биологически активным веществам и соединениям промежуточного обмена.

Гидрофобные токсины, которые обладают высоким сродством к биологическим структурам, находятся в плазме практически полностью в связанном состоянии в виде комплексов с альбумином и липопротеинами низкой плотности, и их считают наиболее токсичными. Обнаружено, что во фракции МСМ липиды в крови доноров составляют в среднем 25 % всего пула. Жирорастворимые токсины могут переноситься кровью в связанном с белками комплексе, причем, основным их переносчиком является альбумин.

Поэтому, при изменении физико-химических свойств крови конформационная структура молекул альбумина может изменяться, что отразится на его связывающей способности. Элиминируется эта группа токсинов печенью.

Липофильные молекулы токсинов способны проникать через билипидный слой клеточных мембран, нарушать их целостность, и тем самым, влиять на ток ионов и внутриклеточный метаболизм. К токсинам, связывающимся с молекулой альбумина, относят уробилин, жирные кислоты, некоторые лекарственные вещества и другие.

Уровень МСМ в плазме и сыворотке крови повышается при различных патологических состояниях разной степени тяжести: при шоке различной этиологии, сепсисе, злокачественных новообразованиях, ожоговой болезни, травмах, остром панкреатите и панкреонекрозе, диабете и при диабетических поражениях сосудов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемии органов и тканей, менингите, ряде хирургических заболеваний (перитоните, панкреатите), заболеваниях сердечно-сосудистой и респираторной систем, у больных с разными формами инсульта, нарушении процессов свертываемости крови, при развитии аритмии, поражениях суставов, ревматоидном артрите, вибрационной болезни, и др.

Исходя из патологических изменений, происходящих в организме под действием МСМ, выделяют гепатоцеребральные, уремические, ишемические, ожоговые МСМ.

Существенная особенность МСМ заключается в их отчетливо выраженной высокой биологической активности. Накопление МСМ не только является маркером эндоинтоксикации, в дальнейшем они усугубляют течение патологического процесса, приобретая роль вторичных токсинов, оказывая влияние на жизнедеятельность всех систем и органов (Нагоев и др., 2005). Несмотря на большое количество работ, окончательно пул МСМ не идентифицирован, однако, точно установлено, что состав МСМ включает в себя компоненты пептидной природы, а также производные олигоспиртов и глюкуроновой кислоты.

К настоящему времени достаточно подробно изучено биологическое действие МСМ. Они способствуют гемолизу эритроцитов, нарушению эритропоэза, снижению розеткообразования. Многие из них обладают нейротоксической активностью. Такой эффекты МСМ связан с образованием ложных медиаторов: МСМ, ингибируя процессы окислительного фосфорилирования, нарушают энергетический обмен в клетке (Козинец и др., 2005).

МСМ, угнетая процессы биосинтеза белка, способны подавлять активность ряда ферментов, взаимодействуя с инсулином, инактивируют гормон, тормозя утилизацию глюкозы; снижению синтеза глобина и синтез ДНК в эритробластах и лимфоцитах; нарушают механизмы регуляции синтеза адениловых нуклеотидов, фагоцитоз, микроциркуляцию, лимфодинамику, вызывают состояние вторичной иммунодепрессии.

МСМ способны соединяться и блокировать рецепторы любой клетки, неадекватно влияя на её метаболизм и функции (Нагоев и др., 2005).

Их токсическое действие связано с изменениями проницательности клеточных мембран и мембранного транспорта, с мембранодеструктивным действием, которое предопределяет активацию процессов ПОЛ (Лаврова и др., 1986).

МСМ могут оказывать влияние на тонус гладкомышечных клеток, на трансваскулярный транспорт. Эти вещества могут взаимодействовать с компонентами систем гемостаза. Считается, что МСМ могут проникать через плацентарный барьер, оказывая непосредственное токсическое влияние на плод, вызывая полиорганные нарушения разного характера. Токсическое влияние могут оказывать накапливающиеся в нефизиологических концентрациях промежуточные и конечные продукты нормального и нарушенного обмена (Нагоев и др., 2005).

Выделенные при ожогах пептиды средней массы оказывают выраженное нейротоксическое действие и, снижая одновременно функцию гематоэнцефалического барьера, усиливают проявление нейротоксикоза (Рейс и др, 1983).

МСМ играют важную роль в патогенезе острой токсемии. Их токсический эффект обусловлен ингибирующим влиянием молекул средней массы на фагоцитарную активность лимфоцитов и нарушениями процессов тканевого дыхания. Содержание средних молекул четко коррелирует с тяжестью клинических проявлений токсемии.