Генетические ассоциации
Исследования генетических ассоциаций осуществляют с использованием двух принципиально различных подходов. Один из них основан на том, что в качестве генетического маркера выступает аллельный вариант гена, белковый продукт которого участвует в патогенезе исследуемого заболевания. То есть выбор гена и его полиморфизмов определяется исходя из конкретной гипотезы развития заболевания, и ген этот называют «геном-кандидатом» подверженности многофакторному заболеванию. Задача исследования состоит в получении доказательств участия его первичного продукта в развитии заболевания и измерении (оценке) силы его эффекта. Такой «кандидатный» подход был первым вариантом исследования генетических ассоциаций. С его помощью проверяют гипотезу о патогенетической основе возможной связи полиморфизма гена и болезни.
Другой подход предполагает сканирование генома с плотным набором ОНП (SNP), вплоть до 1 млн в одном исследовании для поиска функциональных вариантов генов. Такое полногеномное ассоциативное исследование является масштабным по охвату включенности генома человека при отсутствии сведений о функции и расположении связанных с болезнью генов на хромосоме.
Оба подхода оценивают степень риска развития болезни у носителя определенных аллелей гена в сравнении с индивидами, не являющимися носителями такового. Существует много показателей и методик расчета эпидемиологических характеристик риска. Один
из них - показатель отношения шансов (OR - odds ratio, отношение шансов). Его получают путем сравнения частот двух сравниваемых показателей (М1 и М2) у больных (с - «случай») и здоровых (к - «контроль»).
Отношение шансов принимает значение от 0 до бесконечности и равен 1 только при отсутствии влияния одного показателя (маркера) на другой. Отношение шансов - надежная мера ассоциации генетического маркера и болезни, а также хорошая оценка относительного риска. Термины «отношение шансов» и «относительный риск» (OR) имеют сходный смысл и в исследованиях типа «случай-контроль» часто бывают взаимозаменяемыми. Они показывают, во сколько раз увеличивается (или уменьшается) вероятность быть здоровым (или стать больным), если индивид является носителем конкретного аллеля соответствующего гена по сравнению с индивидом-неносителем данного генетического маркера.
К настоящему времени проведено большое число исследований по генотипированию, т.е. изучению генетических ассоциаций с многофакторными заболеваниями, и получены доказательства связей конкретных генетических маркеров как с фенотипами болезней в целом, так и с разнообразными их клиническими проявлениями, а также с ответом пациентов на лекарственные средства (фармакогеномный анализ). Результаты таких исследований представлены в табл. 6.5.
Таблица 6.5. Число выявленных полиморфизмов генов для отдельных групп болезней (к 2009 г.)
Следует констатировать, что OR, пригодные уже сегодня для использования оценки риска, определены для ограниченного числа
многофакторных заболеваний и признаков. В таблице 6.6 представлены OR для полиморфизмов (все они являются ОНП и обозначены в таблице как «rs» - номер в базе данных, reference site) генов в отношении болезней, для которых OR достигает 20. Например, у индивидов, являющихся носителями рискового аллеля G (rs 3825942) гена LOXL1, вероятность иметь тяжелую форму глаукомы (эксфолиативная глаукома) в 20 раз выше, чем у индивидов, имеющих другие полиморфизмы этого гена.
Таблица 6.6. Показатели относительного генетического риска для некоторых многофакторных заболеваний по данным полногеномных исследований
Окончание таблицы 6.6
Примечание. IBD - Inflammatory bowel disease; IgE - иммуноглобулин Е; АТФ - аденозинтрифосфат.
В таблице 6.7. приведены примеры OR в отношении некоторых признаков, а для одного из признаков - частоты рекомбинации, которая ассоциирует с полиморфизмом rs 3796619-Т гена RNF212. Уровень рекомбинации как у мужчин, так и у женщин существенно определяется тем, присутствует ли в их геномах данный аллель гена RNF212. OR достигает величин 70,7 и 88,2 у мужчин и женщин, соответственно.
Таблица 6.7. Признаки с высоким и умеренным относительным генетическим риском по данным полногеномных исследований
Окончание таблицы 6.7
В целом следует указать на три основные особенности обнаруживаемых генетических ассоциаций.
Во-первых, большая часть генетических ассоциаций вызывает эффекты небольшой величины (риски 1,1-1,5, т.е. 10-15% увеличения вероятности развития заболевания). Любой отдельный полиморфизм гена обычно объясняет только 1-8 % от общего риска заболевания в популяции, т.е. добавочный предсказательный эффект отдельных генетических полиморфизмов небольшой. Однако исследования в этом направлении только начаты и в специальных исследованиях (когортные, проспективные) риски уточняются. Подтверждается целесообразность введения генетической рискометрии.
Во-вторых, у индивидов-носителей комбинаций (ансамблей) аллельных вариантов генов отмечается заметное увеличение риска болезней и их осложненного течения. Расчеты показывают, что аддитивный эффект нескольких таких полиморфизмов может составлять до 20-70% общего риска, обусловленного генетическими факторами.
Речь идет о совместном действии генов и их аллельных вариантов (аддитивное, эпистатическое), взаимодействии между полиморфизмами генов и модифицирующими факторами, такими, как возраст, пол, лечение и многие средовые факторы.
В-третьих, для человека характерно наличие общих генов, вовлеченных в патогенез разных, но нередко сочетающихся болезней. Вопросы, касающиеся идентифицируемых генов подверженности распространенным болезням человека, освещены в одноименной статье В.П. Пузырева на компакт-диске.
Одним из феноменов хронических заболеваний человека является полипатия, множественность болезней. У одного пациента сочетается несколько болезней. Около 40% лиц в возрасте 15-75 лет имеют одновременно две болезни, а четыре болезни встречаются почти у каждого пятого терапевтического больного. Такие сочетания болезней могут носить случайный характер - это «соседство болезней». Однако нередко болезни, сочетающиеся у одного пациента, встречаются и у его ближайших родственников. Их обозначают как «семейство болезней». В отношении последней категории болезней немецкими патологами М. Пфаундлером и Л. фон Зехтом в 1921 г. предложен термин «синтропия». В современном определении его подчеркивается, что синтропия - это природно-видовое явление сочетания двух и более патологических состояний (нозологий, синдромов) у индивидуума и его ближайших родственников, неслучайное и имеющее эволюционно-генетическую основу. Однако есть и такие патологические явления, которые редко сочетаются у одного человека, «упорно» не ассоциируют, «взаимно отталкиваются». Такой феномен авторы назвали дистропией.
Наиболее известным примером синтропии является метаболический синдром («квартет»): гипертония, гиперхолестеринемия, гипергликемия и ожирение. Они встречаются у одного пациента, а также у родственников в таких же сочетаниях или отдельно. Известны и другие синтропии - пикквикский синдром, включающий ожирение и нарколепсию; сахарный диабет I типа, аутоиммунный тиреоидит и целиакия; бронхиальная астма, атопический дерматит и высокий уровень иммуноглобулина Е. Антагонистические взаимоотношения (дистропии) известны, например, для туберкулеза легких и бронхиальной астмы. Пролиферативные процессы на базе лимфоидного и миелоидного типов кроветворения не ассоциируются, что также может быть примером стойкой дистропии. Отмечают, что сахарный диабет I типа редко сочетается с язвенной болезнью.
Неслучайность сочетания отдельных патологических форм, объединенных сходством патогенеза у индивидуума и его ближайших родственников, указывает на участие общих генетических факторов. Гены, вовлеченные в развитие синтропий, названы синтропными генами. Более точно - синтропные гены есть набор функционально взаимодействующих корегулируемых генов, локализованных во всем пространстве генома человека, вовлеченных в общий для данной синтропии биохимический или иной путь. В том случае, когда регуляторные связи складываются так, что их особенностью являются альтернативные отношения, объясняющие взаимоисключения на клиническом уровне таких фенотипов (дистропии), такие гены называют дистропными в отношении соответствующих фенотипов.
В качестве примеров назовем некоторые синтропные гены, которые вовлечены в синтропию «метаболический синдром» и синтропию «аллергические заболевания» (табл. 6.8).
Таблица 6.8. Синтропные гены для двух вариантов синтропий
