11 Лекция

МУТАЦИИ ДНК

1. Точковые мутации ДНК

2. Тип мутационного события: замена основания

3. Тип мутационного события: сдвиг считывания

4. Фенотиническое проявление мутацмй 5. Частота мутаций

1. Здесь будет рассмотрен только один вид мутации — так назы­ваемые точковые мутации, т. е. мутации, вовлекающие отдельно взятые нуклеотиды. Точковые мутации представляют собой встав­ки или выпадения, а также изменения (разные типы замен одно­го азотистого основания другим) пары нуклеотидов ДНК (или нуклеотида РНК).

Точковые мутации можно разделить на два больших класса.

К первому классу относятся те, которые связаны с заменой основания.

Мутации второго класса обусловлены так называемым сдвигом рамки считования.­

2.Замена одного основания в цепи ДНК может привести к тому, что в синтезируемый белок будет встроена «неправильная» амино­кислота (пример такой трансформации: Мама мыла раму; Мама рыла раму). В результате функция белка может быть нарушена. Например, если первый кодон мРНК скопирован неправильно и вместо AUG в последовательности мРНК записана последова­тельность AGG, то вместо метионина на его место будет поставлен аргинин. Подобная замена единственной аминокислоты в цепоч­ке сотен аминокислот, составляющих белок, может проявиться по-разному. Спектр этих проявлений — от нулевых до леталь­ных — зависит от структуры и функции синтезируемого белка.

3. Мутации, которые приводят к выпадению или вставке одного и более нуклеотидов, вызывают так называемый сдвиг рамки считывания. В среднем они более вредоносны, чем мутации заме­ны нуклеотида. Примеры подобных трансформаций: Мама мыла раму; Ммам ылар аму — выпадение нуклеотида; Мама мыла раму; Мама мыла драму — вставка основания. Сдвигом рамки этот тип мутаций называется потому, что в результате выпадения (или слу­чайного добавления) одного нуклеотида изменяется считывание (трансляция) кодонов в молекуле мРНК и, начиная с точки, соот­ветствующей положению мутации, синтезируется искаженная последовательность аминокислот. Например, если в результате мутации теряется второй нуклеотид в последовательности ТАС-ААС-САТ, то эта цепочка считывается как ТСА-АСС-АТ. В резуль­тате произведенный белок будет содержать не метионин (ТАС) и лейцин (ААС), а серии (ТСА) и триптофан (АСС), что приведет к нарушениям последующих биохимических процессов.

Мутации, происходящие в экзонах (кодирующих участках гена), как правило, вредоносны. К счастью, большинство мута­ций в организме происходит в нитронах (некодирующих участках гена). Эти мутации не транскрибируются мРНК и, следователь­но, фенотипически не проявляются.

4. Замечательная особенность мутаций состоит в том, что их дей­ствие может быть различным в разных организмах и фенотипиче-ские проявления одной и той же мутации у разных особей могут быть очень разнообразными. Так, обладание мутантным аллелем у одной особи может фенотипически проявиться в форме тяжело­го заболевания, а у другой — в форме легкой симптоматики или даже полного ее отсутствия.

Пенетрантноетью называется частота проявления аллеля опре­деленного гена у особей данной популяции. Различают пенетрантность полную (аллель проявляется у всех особей) и непол­ную (аллель не проявляется у части особей). Количественно ее выражают в процентах особей, у которых данный аллель феноти­пически проявляется (100% — полная пенетрантность).

Приведем пример. Известно, что не все носители мутации гена ФКУ страдают фенилкетонурией. Пенетрантность мутантного аллеля высока и составляет примерно 99%. Это означает, что среди каждых 100 носителей аллеля-мутанта в среднем будет один носитель, не имеющий фенотипических признаков заболе­вания — среди 100 мутировавших генов один ген-мутант не про­явится, т. е. не вызовет развитие заболевания.

Экспрессивностью называется степень фенотипической выра­женности одного и того же аллеля определенного гена у разных особей. Если фенотипический признак, контролируемый дан­ным аллелем, в популяции не варьирует, то говорят о постоянной экспрессивности, в противоположном случае — об изменчивой (вариабельной) экспрессивности.

овые мутации — важнейший источник генетической измен­чивости, являющейся основой биологической эволюции. Частота мутирования отдельного гена чрезвычайно мала, но генов в орга­низме много, а каждый биологический вид представлен множе­ством особей. Так что, когда организм или биологический вид рассматривается как целое, мутация выглядит не как редкое, а как вполне регулярное событие. Предположим, что геном чело­века насчитывает 100 000 пар генов, а средняя частота мутации на один ген составляет 10-⁵. Тогда среднее число мутаций в одном поколении составит (2·10 генов) х (10-⁵ мутаций на ген) = 2 му­тации на зиготу человека. На Земле живет около 4·10⁹ людей. Если у каждого человека возникает по две мутации, то общее число новых мутаций у ныне живущего населения земного шара составляет 8·10⁹.