Молекулярні механізми противірусної дії інтерферонів

1. Зв’язування інтерферонів із рецепторами клітин-мішеней. Інтерферони, які секретуються в зовнішньоклітинне середовище клітинами-продуцентами, взаємодіють із специфічними рецепторами на мембранах чутливих клітин, що є передумовою генерування хімічного сигналу та його трансмембранної передачі.

2. Активація внутрішньоклітинної 2',5'-олігоаденілатсинтетази. Хімічний сигнал за допомогою внутрішньоклітинних месенджерів досягає геному зараженої вірусом клітини й індукує синтез ферменту, який утворює з молекул АТФ 2',5'-олігоаденілову кислоту (2',5'-оліго-А-синтетази). 2',5'-олігоаденілат є активатором РНКази I, яка розщеплює односпіральні вірусні РНК (мРНК) та рибосомальні РНК, які необхідні для трансляції вірусних білків.

3. Активація внутрішньоклітинних протеїнкіназ. Трансмембранний хімічний сигнал, генерований інтерфероном, спричиняє також активацію протеїнкінази, що фосфорилює білковий фактор ініціації трансляції IF-2. Фосфорилювання фактора ініціації IF-2 призводить до його інактивації та блоку рибосомального синтезу вірусних білків.

Фактори некрозу пухлин (TNF). РозрізняютьTNF-та TNF-. TNF-(кахектин) — білок із м.м. 17 кД, продукується моноцитами та макрофагами. Його головними біологічними ефектами є індукція синтезу IL-1 та IFN-, цитотоксична та цитостатична дія. TNF

(лімфотоксин) — білок із м.м. 25 кД, продукується Т-лімфоцитами, спричиняє цитотоксичний ефект.

При введенні в організм TNF спричиняють лізис деяких типів пухлинних клітин організму людини, їх розглядають як перспективні протиракові засоби.

Колонієстимулюючі фактори (КСФ) — цитокіни, що стимулюють ріст кровотворних клітин (гранулоцитів, моноцитів, попередників еритроїдних клітин). Вони продукуються Т-лімфоцитами, макрофагами, моноцитами, ендотеліальними

клітинами (див. IL-3).

Трансформуючі фактори росту (ТФР) — білки, що продукуються різними класами лімфоцитів, тромбоцитами, плацентою, деякими пухлинами. Вони стимулюють процеси проліферації фібробластів, синтезу колагену та фібронектину, беруть участь в ангіогенезі, загоюванні ран. Разом із тим, ТФР пригнічують проліферацію Т та В-лімфоцитів, активність цитотоксичних та кілерних клітин.

Слід зазначити, що активовані лімфоцити та інші імунокомпетентні клітини синтезують пептидні фактори росту, зокрема епідермальний (ЕФР), нервовий (ФРН), а також соматомедини (інсуліноподібні фактори росту ІФР-1 та ІФР-2), і різні білково-поліпептидні гормони, що свідчить про надзвичайно важливу роль імунної системи в регуляції процесів росту, проліферації та клітинного диференціювання.

87. Комплемент — ферментна система, необхідна для здійснення лізису чужорідних клітин (бактеріальних, тваринних) після їх взаємодії із специфічними антитілами. За біохімічною природою білки комплементу є каскадною системою протеаз, що послідовно активуються після утворення комплексу антиген-антитіло і спричиняють розщеплення мембранних структур клітин, які підлягають руйнації в процесі імунної реакції.

Існує дев’ять основних компонентів (білкових субодиниць) системи комплементу, які позначають С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9. Субодиниця С1 є комплексом, що складається з трьох білків: C1q, C1r, C1s. У фізіологічних умовах білкові компоненти системи комплементу знаходяться в плазмі крові в неактивному стані. Активовані форми білків комплементу позначаються рискою над відповідною латинською цифрою: С1, С2 тощо.

Активація системи комплементу реалізується за одним із механізмів — класичним або альтернативним (рис. 30.2). За умов дії будь-якого з означених механізмів ключовою подією в активації системи комплементу є активація компоненту С3, який має аутокаталітичні властивості, запускаючи каскад ферментативних реакцій за участю термінальних компонентів С7, С8 та С9.

Класичний шлях активації комплементу — послідовність ферментативних реакцій, що запускається при взаємодії першого компонента комплементу С1 з комплементзв’язуючими ділянками антитіл (IgG, IgM), які утворили комплекс антиген-антитіло на поверхні клітини. Зв’язування компонента С1 з імуноглобулінами, що фіксуються на поверхні клітини, відбувається з участю білка С1q, який отримав назву фактора розпізнавання. Взаємодія С1q з антитілом призводить до активації субодиниці С1r, яка розщеплює молекулу С1s, перетворюючи останню в активну серинову протеїназу. Таким чином реалізується пусковий механізм активації системи комплементу.

Субстратами активного протеолітичного ферменту С1s є компоненти С4 та С2, які послідовно розщеплюються на відповідні молекулярні фрагменти: активний С4b і неактивний С4а та активний С2а і неактивний С2b. Активний комплекс С4bC2a позначають так: С3-конвертаза. Вона відщеплює від компонента С3 активну протеазу С3b (С5-конвертазу), яка активує систему термінальних компонентів комплементу (С5—С9).

Активовані термінальні компоненти утворюють на поверхні клітинної мембрани надмолекулярний білковий комплекс (С5b, С6, С7, С8, С9), що спричиняє лізис мембрани, тобто розщеплення її білково-ліпідного бішару. Під впливом літичного комплексу в мембрані виникають канальці діаметром до 10 нм, через які відбувається вільне надходження всередину клітини Са2+ та Na+ і втрата К+,

що і зумовлює остаточне руйнування клітини.

Альтернативний (пропердиновий) шлях активації комплементу не потребує участі імуноглобулінів і має біологічне значення, ймовірно, на ранніх етапах боротьби макроорганізму з інфекційним агентом, тобто до продукування необхідної кількості антитіл.

Як і в класичному шляху, в умовах альтернативного шляху також відбувається активація С3-компонента комплементу з утворенням С5-конвертази, але без участі компонентів С1, С2 та С4. Первинним етапом тут є взаємодія бактеріальних антигенів (полісахаридів, ліпополісахаридів клітинної стінки грамнегативних бактерій тощо) з білками системи пропердину.

Система пропердину складається з трьох білків: білка Р — власне пропердину; білка В та білка D (серинової протеази). Під впливом антигенів бактеріальної стінки відбувається послідовна активація факторів Р, D та B. Активований фактор B (Bb) розщеплює основний компонент системи комплементу — С3, — утворюючи С5-конвертазу С3bBb, яка активує компонент С5, що відповідає за формування літичного мембранного комплексу.

88. Порушення у функціонуванні імунної системи людини — імунодефіцитні стани — розвиваються за умов пошкоджень окремих ланок клітинного або гуморального імунітету. За механізмом походження виділяють первинні та вторинні імунодефіцити.

Первинні імунодефіцити — патологічні стани, що виникають при спадковій нездатності організму людини реагувати на антигенне подразнення синтезом відповідних класів антитіл (імуноглобулінів) або формуванням клітинної імунної реакції. Вони розвиваються внаслідок молекулярних порушень у певних ділянках геному, що відповідають за фенотипічні прояви Т- та В-систем імунітету. Перші

прояви первинних імунодефіцитів спостерігають у ранньому дитячому віці.

Розрізняють чотири класи первинних імунодефіцитів, що характеризують

неповноцінність окремих основних компонентів імунної системи:

1. В-клітинна недостатність (дефіцит антитіл).

2. Т-клітинна недостатність.

3. Патологія клітин, що фагоцитують.

4. Патологія системи комплементу.

Розглянемо приклади деяких найбільш поширених первинних імунодефіцитів людини.

Хвороба Брутона — агаммаглобулінемія, зчеплена з Х-хромосомою. Імунодефіцит характеризується різким зниженням активності антибактеріального імунітету, що проявляється тяжким перебігом бактеріальних інфекцій. У сироватці крові хворих спостерігають значне зменшення концентрації IgG (приблизно в 10 разів, порівняно з нормою), IgA й IgM (приблизно в 100 разів), відсутність В-лімфоцитів та плазматичних клітин.

Швейцарський тип агаммаглобулінемії — хвороба, при якій наявний дефіцит як клітинного (Т-лімфоцити), так і гуморального (В лімфоцити) імунітету. Імунодефіцит спадкується за автосомно-рецесивним типом, проявляючись, переважно, в осіб чоловічої статі.

Дисімуноглобулінемії — група первинних імунодефіцитів, що характеризуються різними варіантами порушень синтезу та секреції окремих класів імуноглобулінів (здебільшого IgG, IgM та IgA).

Синдром Луї-Бар — імунологічна недостатність, що проявляється неврологічними порушеннями (атаксія мозочкового типу) та патологічним розширенням кровоносних судин кон’юнктиви і шкіри (телеангіектазії). У крові хворих спостерігають зниження активності реакцій клітинного імунітету, відсутність IgA та низький рівень IgG.

Синдром Ди-Джорджи — уроджена гіпоплазія тимуса; захворювання характеризується порушенням Т-системи імунітету в дитячому віці.

Вторинні імунодефіцити — патологічні стани, що розвиваються внаслідок ушкодження окремих ланок клітинного або гуморального імунітету патогенними факторами біологічного, хімічного або фізичного походження. Найчастіше вони розвиваються при дії на організм людини лімфотропної вірусної інфекції (СНІД, або синдром набутого імунодефіциту людини), токсичних факторів, іонізуючої радіації.