1. Антигенность. Иммуногенность. Гаптены

С учетом этого под иммуногенностью следует понимать способность вызвать иммунный ответ при введении во внутреннюю среду другого организма, обладающего не имеющей дефектов иммунной системой. Антигенность - это способность вступать во взаимодействие с продуктами вызванного именно этим веществом иммунного ответа. Специфичность как свойство фактически вытекает из двух предыдущих - каждый антиген вызывает свой иммунный ответ и это подтверждается тем, что взаимодействия с продуктами вызванного другим антигеном иммунного ответа, как правило, не наблюдается. Оговорка «как правило» в последнем определении приведена не случайно. Так называемые перекрестные реакции между антигенами и продуктами различных иммунных ответов все-таки возможны, но в тех случаях, когда антиген поливалентен и у него имеются антигенные детерминанты, совпадающие с таковыми других антигенов. (Понятия «валентность антигена» и «антигенная детерминанта» будут рассмотрены в этом разделе ниже.)

Вещества, обладающие всеми четырьмя свойствами, принято назы­вать полными антигенами. Необходимость введения этого понятия появилось в 30-е годы ХХ столетия, когда было обнаружено, что некото­рые вещества обладают антигенностью, но лишены иммуногенности.

Возникает вполне резонный вопрос: как можно выявить антигенность, если невозможно (из-за отсутствия иммуногенности) получить продукты иммунного ответа к данному веществу? Оказывается, что ряд низкомо­лекулярных органических веществ (например, производных фенола или бензола) при введении в организм в чистом виде не вызывают продук­цию антител, но смеси таких веществ с молекулами белка иммунный от­вет вызывают. Анализ антител, образовавшихся в ходе такого иммунного ответа, показывает, что они разделяются по специфичности на две груп­пы: одни из них реагируют только с белком, другие - только с низкомо­лекулярным веществом. Такие вещества получили название неполных антигенов или гаптенов, а используемый в смеси полипетид - белка- носителя. Термин «гаптен» был выбран не случайно - гапто по грече­ски означает «прикрепляю», а при выяснении этого феномена было уста­новлено, что в использованной для иммунизации смеси молекулы с низ­кой молекулярной массой закреплялись на гораздо более крупных моле­кулах белка.

2. Реакция связывания комплемента

3. Генез, функции, локализация в-лимфоцитов

Как и все клетки крови В-лимфоциты берут свое начало от стволо­вых кроветворных клеток (СКК) красного костного мозга. Их непосред­ственным предшественником является возникающая при делении СКК стволовая лимфоцитарная клетка (СЛК), которая потенциально способна развиться либо в Т- , либо в В-клетку. Часть образующихся в красном костном мозге СЛК через короткое время переходит в кровоток и далее перемещается в другие органы, например, в тимус, где из них будут раз­виваться Т-лимфоциты. Остающиеся же в красном костном мозге СЛК проходят несколько этапов развития, превращающих их в зрелые В-лим- фоциты субпопуляции В₂ (ил. 14). Следует отметить, что у птиц, в отли­чие от млекопитающих генез В-лимфоцитов осуществляется в особом выросте кишечника, известном как фабрициева сумка или в латинском написании bursa Fabricia, и в свое время именно этот факт дал наимено­вание этой группе клеток. Несмотря на то, что у млекопитающих такого органа нет, принятое наименование антителопродуцирующих клеток как В-лимфоцитов сохранилось, поскольку этим подчеркивается их отличие от лимфоцитов, развивающихся с обязательным участием тимуса, т. е. Т-лимфоцитов.

Главным отличием В-лимфоцитов от других клеток является при­сутствие на их поверхности специфических рецепторов, представляющих собой молекулы иммуноглобулина, и именно в формировании этих поверхностных структур заключается главная суть созревания. Вступив-шая на путь превращения в В-лимфоцит стволовая лимфоцитарная клетка считается про-В-клеткой (или ц^--пре-В-клеткой). Установлено, что на этом этапе в клетке активируются гены Rag-1 и Rag- 2, о которых вы уже знаете из раздела «Генез и характеристика Т- лимфоцитов». Продукты этих генов осуществляют перестройку тех участков хромосомы 14 у человека (или 12-й хромосомы у мышей), в которых находится комплекс генов, обеспечивающих формирование тяжелых цепей иммуноглобулинов. Подробнее этот комплекс и происходящие в нем рекомбинационные изменения будут рассмотрены в разделе нашего курса, посвященном собственно иммуноглобулинам, здесь же отметим, что результатом действия рекомбиназ является формирование активного в транскрипционном плане участка. Это приводит к появлению в зреющих клетках, а затем и на их поверхности тяжелых цепей ц (мю), соответствующих иммуноглобулину М, т. е. клетка становится ц+-преВ-клеткой.

Предполагается, что именно вынос тяжелых цепей ц на поверхность клетки запускает повторную активацию генов Rag-1 и Rag-2, и вновь появившиеся в клетке рекомбиназы осуществляют генетические пере­стройки в хромосомах 2 или 22 человека, где находятся комплексы генов, обеспечивающих формирование легких цепей к (каппа) или X (лямбда) соответственно.

Результатом этого является синтез легких цепей иммуноглобулина, которые выносятся на поверхность клетки и объединяются с уже нахо­дящимися там тяжелыми цепями. Одновременно в клетке осуществляет­ся синтез и выведение на поверхность клетки других белковых молекул, часть из которых (CD79a, CD79b и CD19) располагается в непосредст­венной близости от формирующегося мономерного поверхностного (или мембранного) IgM (для его обозначения приняты аббревиатуры sIgM или mIgM). Таким образом клетка получает рецепторный комплекс для рас­познавания антигена, сокращенно BCR (от англ. B cell receptor), и стано­вится т^М+-клеткой.

На этой стадии развития клетки покидают красный костный мозг и по кровеносной системе перемещаются во вторичные лимфоидные орга­ны, где окончательно дозревают. Этот последний этап созревания заключается в формировании всех характерных для этой группы клеток поверхностных структур. В настоящее время на наружной поверхности мембраны зрелых В-лимфоцитов идентифицировано более трех десятков белковых молекул, причем для части из них экспериментально доказана их роль в осуществлении эффективного контакта с другими клетками иммунной системы, в частности Т-хелперами, в ходе развития иммунных ответов. К таковым, прежде всего, относятся CD40, CD54, CD58 и белки главного комплекса гистосовместимости класса II (сокращенно ГКГ II или в английской аббревиатуре MHC II). Помимо обеспечиваемых этими молекулами прямых когнатных (мембрана к мембране) взаимодействий существенным для активации В-клеток при иммунном ответе является действие выделяемых Т-клетками интерлейкинов. Поэтому рецепторы для интерлейкина 4 (CD 124\132), интерлейкина 5 (CD 125), интерлей- кина 6 (CD 126\130) обязательно должны присутствовать хотя бы в небольших количествах на окончательно созревшей В-клетке.

Считается, что только прошедшие через лимфоузлы или селезенку В-лимфоциты могут максимально эффективно активироваться Т-хелпе- рами и давать начало клонам антителопродуцирующих клеток. Установлено также, что во время окончательного созревания во вторичных лимфоидных органах происходит частичная замена входящих в BCR мембранных иммуноглобулинов М на мембранные иммуноглобулины D, причем специфичность этих иммуноглобулинов по отношению к антигенам сохраняется без изменений.

Описанный только что путь развития проходят около 80 % всех имеющихся в организме В-клеток. Они составляют субпопуляцию В2 или так называемую мажорную (главную) фракцию В-лимфоцитов. Ос­тальные же 20 % (субпопуляция В1 или минорная фракция) возникают и созревают в так называемых серозных полостях (например, сальнике брюшины), куда их предшественники перемещаются из красного костно­го мозга на ранних стадиях онтогенгеза организма. Эти предшественни­ки фактически являются особым вариантом стволовых лимфоцитарных клеток, которые, оказавшись в серозных полостях, сохранили способ­ность к постоянному делению по следующей схеме: в результате деления возникает одна такая же стволовая лимфоцитарная клетка и одна спо­собная к дальнейшему развитию и созреванию в В1-лимфоцит. Именно поэтому такую субпопуляцию называют самоподдерживающейся, т. е. не связанной в дальнейшем онтогенезе организма с красным костным моз­гом.

Проведенный в конце ХХ века анализ представителей минорной фракции В-лимфоцитов показал, что они имеют ряд особенностей: 1) на поверхности В1-клеток присутствует только для них характерная молекула CD5; 2) разнообразие этих клеток по специфичности их антигенраспознающих рецепторов (BCR) значительно меньшее, чем у представителей субпопуляции В2. Причем большинство из образуемых после активации этих клеток антител относятся к так называемым естественным аутоантителам, связывающимся с собственными молекулами организма. Поэтому многие исследователи считают, что дальнейшее изучение этой группы клеток может пролить свет на причины возникновения и развития аутоиммунных патологических состояний; 3) образуемые В1-клетками антитела всегда относятся к классам IgM и IgA; 4) после выхода из серозных полостей в кровоток оседают во время миграции по организму преимущественно в миндалинах, в лимфоузлах их количество от числа всех задерживающихся там В-клеток не превышает 35 %.

В отношении функций В-клеток этой субпопуляции пока нет однозначного мнения, однако, исходя из их локализации в организме и классов продуцируемых ими антител, большинство исследователей склонны полагать, что они должны иметь отношение к уже известной вам ИСС и способствовать усилению действия конститутивных защитных механизмов.

БИЛЕТ 30