3.6. Противопаркинсонические средства

Противопаркинсоническими средствами называются препараты, применяемые для лечения болезни Паркинсона, также паркинсонизма различного генеза. Болезнь Паркинсона представляет собой заболевание, при котором поражается экстрапирамидная система. Основными проявлениями болезни являются ригидность (резко повышенный тонус мышц), гипокинензия (скованность движений), тремор (постоянное непроизвольное дрожание). В основе патогенеза болезни Паркинсона лежит снижение содержание дофамина в базальных ядрах и черной субстанции. В связи с этим один из основных путей фармакотерапии паркинсонизма – устранение дефицита дофамина в соответствующих ядрах при помощи введения извне его предшественника – левовращающего стереоизомера диоксифенилаланина (L-ДОФА), который проникает через тканевые барьеры и превращается под влиянием ДОФА-декарбоксилазы в дофамин. Повысить активность дофаминергической системы можно также за счет усиления выделения дофамина или угнетения его нейронального захвата.

Поскольку в регуляции функции ядер экстрапирамидной системы задействованы также холинергические нейроны и в условиях недостатка дофамина преобладают стимулирующие холинергические влияния, для устранения создавшегося дисбаланса можно использовать центральные холиноблокирующие вещества.

Классификация противопаркинсонических средств

1. Средства, усиливающие дофаминергические процессы.

1.1. Средства, предшественники дофамина: леводопа и комбинированные препараты: мадопар, наком.

1.2. Средства, повышающие содержание дофамина в синаптической щели: амантадин (мидантан).

1.3. Дофаминомиметики: бромокриптин, перголид, лизурид, альфа-дигидроэргокриптин.

1.4. Средства, ингибиторы моноаминооаксидазы-В: селегилин (депренил).

2. Средства, блокирующие холинергические рецепторы: тригексифенидил (циклодол), биперидем, проциклидин, пиридинол, бенактизин, диетазин, орфенадрин, бензатропин и др. препараты атропина.

Леводопа представляет собой левовращающей изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА), являясь предшественником дофамина.

Фармакокинетика. Леводопа быстро всасывается в пищеварительном канале, разрушается посредством декарбоксилирования, конъюгирования, переаминирования и О-метилирования. Максимальный эффект наблюдается после 25-30 дней. Выделяется преимущественно почками.

Фармакодинамика. Леводопа метаболический предшественник дофамина и норадреналина. При введении препарата в организм возрастает содержание катехоламинов в ЦНС, что усиливает адренергическую медиацию. Препарат увеличивает объем движений, ослабляет тремор.

Показания и способ применения. Болезнь Паркинсона, симптоматический паркинсонизм. Дозы подбираются строго индивидуально. Начинают лечение с 0,1 г 3 раза в день после еды, через 3-4 дня дозу увеличивают до 3-4 г и более (8-10 г)

Побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является развитие толерантности (ослабление лечебного действия леводопы). Кроме того, может наблюдаться тошнота, рвота, потеря аппетита, бессонница, покраснение лица, ортостатическая гипотония, аритмии, мидриаз, усиление тремора.

Противопоказания. Глаукома, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гипертоническая болезнь, болезни крови, выраженные нарушения функции печени, почек, эндокринных желез, первый триместр беременности, период лактации, детский возраст (до 12 лет).

Взаимодействие. Леводопу нельзя сочетать с ингибиторами МАО, т.к. при угнетении МАО может возникнуть резкая гипертензия, а также с пиридоксином, который снижает активность препарата. Для уменьшения побочных эффектов, особенно развития толерантности, и усиления лечебного действия L-ДОФА разработаны комбинированные препараты, содержащие L-ДОФА и ингибиторы ее эксцеребрального декарбоксилирования.

Наком содержит 0,25 г леводопы и 0,025 г карбидопы.

Мадопар содержит 0,2 г леводопы и 0,5 г бенсеразида. Такие сочетания повышают количество леводопы, поступающей в ЦНС. Связано это с тем, что ингибируется декарбоксилирование леводопы в кишечнике и печени (повышается ее поступление в системное кровообращение), в периферических тканях, например, в почках (что способствует поддержанию высоких концентраций вещества в крови), а также в эндотелии капилляров мозга (устраняется энзиматический барьер для проникновения леводопы в мозг).

Амантадина гидрохлорид (мидантан).

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в пищеварительном канале. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1-2 часа. В виде активных метаболитов выводится в основном с мочой. Период полувыведения составляет 20 часов.

Фармакодинамика. Стимулирует выведение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность дофаминергических рецепторов к дофамину. Тормозит генерацию импульсов в мотонейронах центральной нервной системы. Обладает противовирусной активностью. По современным представлениям мидантан блокирует глутаматные NMDA-рецепторы и тем самым снижает чрезмерное стимулирующее влияние кортикальных глутаматных нейронов на неостриатум, развивающееся на фоне недостаточности дофамина, Это уменьшает клинические проявления болезни Паркинсона – ригидность, тремор и акинезию. Кроме того, отмечено что мидантан обладает нейропротекторным действием в отношении нейронов черной субстанции. Связывают это также с угнетением NMDA-рецепторов этих нейронов и уменьшением поступления в клетки ионов кальция, что снижает возможность деструкции нейронов и замедляет прогрессирование заболевания. Имеется у мидантана и некоторое м-холиноблокирующее действие.

Показания и способ применения. Болезнь Паркинсона, симптоматический паркинсонизм. Эффективен в отношении акинетического синдрома и меньше влияет на гиперкинетический синдром. Назначают внутрь после еды, начиная с 0,05 до 0,1 г, сначала 2 раза, а затем 3-4 раза в сутки. Суточные дозы 0,2 - 0,4 г. Длительность курса лечения 2-4 месяца. С целью профилактики заболевания гриппом назначают 0,2 г в 1 -2 приема взрослым и детям до 12 лет 0,004-0,008 г/кг в 1-2 приема. Детям старше 12 лет 0,15-0,2 г в 1-2 приема.

Побочные эффекты. Головная боль, головокружение, общая слабость, диспепсические явления, ажитация, депрессия, атаксия, ортостатическая гипотензия, боли в животе, диарея.

Противопоказания. Острые и хронические заболевания печени и почек, беременность, тиреотоксикоз, эпилепсия, психические заболевания.

Взаимодействие. Эффективность препарата увеличивается при сочетании его с холинолитиками и L-ДОФА.

К стимуляторам дофаминовых рецепторов относятся бромокриптин. По химической структуре это полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина. Стимулирует D₂ рецепторы. Тормозит продукцию пролактина и гормона роста.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, дискинезия, обстипация.

Бромокриптин - полусинтетическое производное алкалоида спорыньи - эргокриптина. Является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов (главным образом типа Д₂). Препарат активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС. Уменьшает выделение серотонина. В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса бромокриптин оказывает характерное тормозящее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. Эндогенный дофамин является физиологическимингибитором секреции этих гормонов. Синтеза пролактина бромокриптин не нарушает. Бромокриптин (как и апоморфин, являющийся стимулятором Д₂-рецепторов) оказывает рвотное действие, снижает температуру тела, уменьшает акинезию, вызванную резерпином, тетрабеназином, фенотиазиновыми нейролептиками. Препарат оказывает гипотензивное действие, связанное с влиянием на ЦНС, воздействует на симпатические нервные окончания и гладкую мускулатуру сосудов. Снижает содержание в крови катехоламинов. В отличие от эргометрина, метилэргометрина и других аналогичных препаратов спорыньи (см.) он не оказывает "маточного" (окситоцического) действия. Наоборот, он угнетает сокращения матки, вызванные метилэргометрином. В связи с агонистическим действием на Д₂-рецепторы бромокриптин предложен также для применения при паркинсонизме. Эффект выражен, однако, в умеренной степени и наблюдается при применении относительно больших доз (3О - 40 мг и более в сутки). При применении бромокриптина и правильно подобранных дозах он обычно хорошо переносится.

Возможные побочные реакции: тошнота, иногда рвота, запоры, понижениеартериального давления (постуральная гипотензия), побеление пальцев рук и ног при охлаждении. В начале лечения возможны головная боль, набухание слизистых оболочек. Препарат противопоказан при гипотензии, после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при выраженных нарушениях ритма сердца, при спастических состояниях периферических сосудов, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, психических заболеваниях. Препарат оказывает седативный эффект. Его не должыы принимать вовремя работы лица, профессия которых требует быстрой физической и психической реакции (операторы, водители машин и др.). Не следует назначать бромокриптин в первые 3 мес беременности.

Лизурид - полусинтетический препарат эрголиновой структуры, близкий к алкалоидам спорыньи. Обладает антисеротониновой активностью. Является также агонистом дофаминовых рецепторов и в этом отношении близок к бромокриптину, тоже являющемуся эрголиновым производным. Применяют лизурид для лечения мигрени (главным образом для профилактики приступов). В связи с дофаминергической активностью эффективен в определенной степени при паркинсонизме и подобно бромокриптину находит применение для лечения акромегалии и гиперпролактинемического гипогонадизма; тормозит послеродовую и патологическую лактацию.

При применении лизурида могут наблюдаться диспепсические явления, сонливость, тахикардия, снижение артериального давления.

Перголид - лекарственное вещество, которое оказывает стимулирующее действие на находящиеся в головном мозге рецепторы дофамина; применяется для лечения паркинсонизма. Назначается внутрь. Возможные побочные эффекты: спутанность сознания, галлюцинации, сонливость, нарушения сердечного ритма, тошнота, затруднение дыхания и двоение в глазах.

Депренил относится к ингибиторам МАО-В, подавляет процессы инактивации дофамина. Применяется в сочетании с леводопой.

Тригексифенидил (циклодол).

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в пищеварительном канале и сравнительно быстро выводится почками - 60% в виде метаболитов, остальные в неизмененном виде.

Фармакодинамика. Препарат является центральным и периферическим блокатором холинергических систем. Центральное действие доминирует над периферическим. Наиболее эффективен в отношении мышечной ригидности, меньше влияет на тремор. Уменьшает общую скованность, заметно снижает слюноотделение.

Показания и способ применения. Болезнь Паркинсона, постэнцефаличекий атеросклероз, болезнь Литтля, спастические параличи, связанные с поражением экстрапирамидной и пирамидной системы, профилактика и лечение экстрапирамидных нарушений при фармакотерапии нейролептиками. Назначают внутрь после еды и доводят до 0,005-0,01 г (2-3 приема).

Побочные эффекты. Сухость слизистых, тахикардия, повышение внутриглазного давления, запоры, задержка мочи, аллергические реакции, при выраженном атеросклерозе - беспокойство, тошнота, рвота, эйфория.

Противопоказания. Глаукома, фибрилляция предсердий, заболевания печени и почек, сердца, гипертоническая болезнь, выраженный атеросклероз.

Взаимодействие. Усиливает парасимпатическое действие трициклических антидепрессантов. Циклодол нарушает всасывание леводопы. Проявляется антагонизм при взаимодействии с -адреноблокаторами.

Проциклидин - M-холиноблокатор, сходный по своему действию с атропином; применяется для уменьшения тремора и ригидности мышц при паркинсонизме. Может назначаться внутрь или в инъекциях; возможные побочные эффекты: сухость во рту, нарушение зрения и головокружение.

Бенактизин - центральный Н-холиноблокатор, оказывает также периферическое М-холиноблокирующее, спазмолитическое, антигистаминное, антисеротониновое, местноанестезирующее, противопаркинсоническое и транквилизирующее действие. Угнетает судорожное и токсическое действие антихолинэстеразных средств и холиностимуляторов; оказывает седативное действие; угнетает кашлевой рефлекс; блокирует эффекты возбуждения блуждающего нерва; вызывает мидриаз, уменьшение секреции желез, снижение тонуса гладкой мускулатуры. Расширение зрачка наступает через 10-30 мин и продолжается 1.5-3 ч.

Показания:

Паркинсонизм (в составе комбинированной терапии); синдром тревожного напряжения, астеноневротический синдром; фобия, депрессии, атопический дерматит (распространенный нейродермит); подготовка больных к наркозу, послеоперационный период; спазм гладкой мускулатуры внутренних органов: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, холецистит, колит; кашель.

Противопоказания :

Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы.

Орфенадрин - центральный миорелаксант, M-холиноблокатор, который уменьшает мышечные спазмы; применяется для лечения всех типов паркинсонизма. Назначается внутрь или в инъекциях; возможные побочные эффекты включают: сухость во рту, нарушения зрения и затруднение мочеиспускания.

Таблица. Препараты

№	Название препарата	Форма выпуска	Способ применения
1.	Леводопа Levodopum	Табл.0,5, 0,25 г	Внутрь по 0,25-1 г
2.	Мидантан Midantanum	Табл.0,1 г	Внутрь по 0,05-0,1 г
3.	Циклодол Cyclodolum	Табл.0,001; 0,002; 0,005 г	Внутрь по 0,001-0,005 г
4.	Наком Nacom	Табл. № 20	Внутрь по 1 табл. 3 – 6 раз в сутки
5.	Мадопар Madopar	Капс. № 20	Внутрь по 4 – 8 капсул 2 – 3 раза в сутки
6.	Депренил	Табл. 0,005; 0,01 г	Внутрь по 0,005-0,01 г
7.	Бромокриптин Bromocriptinum	Табл. 0,0025 г Капс. 0,005, 0,01 г	Внутрь по 0,03-0,04 г

27