§9.8. Регуляция деления клетки
9.8.1. Контроль за делением клеток
Существует механизм, контролирующий процесс деления. Клетки, как указывалось выше (см. рис. 2-4, с. 361) проходят три фазы цикла деления: 1) фазу покоя G0, 2) интерфазу (включает подфазу G1, предшествующую синтезу ДНК, подфазу S (синтез ДНК) и подфазу подготовки к делению G2) и 3) фазу деления (митоз).
На различных этапах деления клетки существуют точки проверки, в которых специальные белки определяют, возникают ли отклонения от закодированной программы. При обнаружении отклонений, например, повреждений ДНК или синтезе не тех белков, возникает сигнал, блокирующий переход в следующую фазу. Тогда возможна остановка цикла деления, когда клетка из фазы G1 переходит не в фазу S, а в фазу G0, в которой деление клеток отсутствует. Наиболее важной точкой проверки является точка между G1 и S фазами, предшествующая удвоению ДНК и делению клетки.
В системе проверки участвует большое число специальных, для каждой операции контроля, белков. Ключевую роль здесь играют белки семейства циклинов. Циклины связываются со специальными ферментами – циклинозависящими киназами и в комплексе с ними фосфорилируют свои белки – мишени, которые активируют гены, чьи продукты являются необходимыми на следующей стадии деления.
Если же обнаруживается дефект, например, повреждение ДНК, то начинает работу система репарации (от лат. reparatio – восстановление) повреждений. В системе репарации участвуют специальные ферменты, вырезающие поврежденный участок, синтезирующие правильную структуру с помощью ДНК–полимераз и сшивающие разрывы цепи.
Если устранить повреждение оказывается невозможным, то включается механизм запрограммированной смерти клетки – апоптоза. В действие приходят клеточные системы, разрушающие ее жизненно важные структуры и вызывающие гибель клетки.
9.8.2. Апоптоз
Наряду с программой, регулирующей клеточное деление, есть особая генетическая программа, реализация которой приводит к гибели клетки. Апоптоз (гибель клетки) в переводе с греческого — опадание листьев.
Схематический сценарий гибели клетки можно разбить на несколько этапов.
1. Клетка получает сигнал о том, что она должна погибнуть. Сигнал приходит либо из окружающей среды, либо от соседних клеток, либо от межклеточных веществ (твердых или жидких).
Сигнал воспринимается специальным рецептором (рис. 9–24), который представляет собой белковую молекулу, состоящую из трех частей: внеклеточной, внутриклеточной и промежуточной, пронизывающей клеточную мембрану. Наружная часть рецептора способна узнавать молекулы строго определенного строения, которые могут либо свободно плавать во внеклеточной жидкости, либо быть фиксированными на поверхности других клеток. Для этого структуры молекулы и рецептора должны быть комплементарны.
Информацией может быть и отсутствие специфического вещества в среде, окружающей клетку.
В результате контакта с сигнальной молекулой рецептор претерпевает структурные изменения, которые захватывают и внутриклеточную часть. Внутриклеточная область может или сама обладать ферментативной активностью, или быть связана с определенными клеточными ферментами. Из-за трансформации структуры рецептора, внутри клетки происходят различные биохимические изменения. Например, может изменяться концентрация ионов кальция, происходить гидролиз определенных липидов клеточных мембран и др. Все это приводит к присоединению или отсоединению остатков фосфата от молекул белковых регуляторов, способных влиять на генетический аппарат клетки. Фосфорилирование и дефосфорилирование меняют активность этих регуляторов.
Рис. 9–24. Схема запуска апоптоза клетки
2. Белковые регуляторы запускают синтез РНК и затем белков по специальной программе с использованием «неправильных» генов, что приводит к изменению набора внутриклеточных РНК и соответственно, белков. Появляются (или активируются) ферменты, способные разрушать клеточные белки и нуклеиновые кислоты. Их называют протеазами (протеин–белок) и нуклеазами. Напомним, что протеазы катализируют расщепление пептидных связей в белках, нуклеазы - реакции расщепления фосфодиэфирных связей в полинуклеотидной цепи. В результате клетка теряет целостность и разрушается. При этом морфологические и биохимические изменения в клетках самоубийцах весьма схожи у клеток разных органов и организмов.
Хроматин, готовый внутриядерный компонент, содержащий ДНК и белки, уплотняется, а само ядро распадается на мелкие фрагменты. Вся клетка также дробится на отдельные куски. Этот комплекс изменений обозначают термином – апоптоз.
3. В клетке существует сложная система, контролирующая процесс апоптоза на всех стадиях с целью исключения возможности ошибочной активации разрушающих клетку ферментов и гибели клетки. В тканях, где идет интенсивное клеточное деление, находятся разнообразные белковые факторы роста. Эти факторы стимулируют деление. Их отсутствие либо указывает на то, что потребность в молодых (новых) клетках уже удовлетворена, либо их отсутствие является сигналом неблагополучия.
Разные факторы роста взаимодействуют с различными рецепторами, так что клетка ориентируется на информацию, получаемую одновременно с нескольких рецепторов. Анализ этой информации происходит в клетке при участии многих белков.
Существуют белки, как способствующие, так и препятствующие развитию апоптоза. Хотя пока неизвестно, в чем конкретно заключается процесс принятия решения, но известно, что характер этого решения зависит от относительной концентрации определенных белков – рецепторов. Например, есть такой белок Вах, молекулы которого имеют сродство друг к другу и образуют димеры. Повышение концентрации белка Вах способствует развитию апоптоза.
Другой белок Всℓ–2 также может образовывать димеры, но кроме того он может присоединяться к белку Вах, образуя Вах/Всℓ–2 гетеродимеры. В результате происходит нейтрализация апоптозной активности белка Вах. Таким образом, преобладание белка Вах способствует апоптозу (при наличии соответствующего сигнала), а преобладание белка Всℓ–2 — наоборот, защищает клетку от гибели.
Система белков, которая регулирует апоптоз, одновременно обеспечивает контроль над клеточным делением. Таким образом, системы регуляции клеточного деления и клеточной смерти тесно связаны между собой. Это обстоятельство имеет очень важные биологические последствия. Одно из них: апоптоз — мощное и важнейшее средство естественной профилактики образования злокачественных новообразований.