3. Наследственные гемолитические анемии: эритроцитопатии, эритроэнзимопатии, гемогобинопатии причины и механизмы развития.

Гемолитические анемии — большая группа заболеваний, характеризующихся снижением средней продолжительности жизни эритроцитов (в норме 120 сут) и преобладанием гемолиза эритроцитов над их образованием.

Гемолиз (разрушение эритроцита) может быть:

 внесосудистым (в селезёнке, печени или костном мозге);

 внутрисосудистым.

Виды гемолитических анемий

 По степени замещения разрушенных клеток новыми эритроцитами:

 компенсированные;

 некомпенсированные.

 По этиологическому фактору анемии:

 идиопатические (причина неизвестна);

 симптоматические или вторичные (например, вызванные приёмом ЛС);

 По течению:

 острые,

 подострые,

 хронические.

 По типу дефекта (табл. 22.2).

Таблица 22.2. - Виды гемолитических анемий в зависимости от характера дефекта эритроцита или патогенного воздействия

Наследственные

Приобретённые

 Мембранопатии эритроцитов первичные (например, наследственные сфероцитоз и эллиптоцитоз).  Метаболический дефект эритроцитов (например, недостаточность Г-6-ФД* и/или пируваткиназы.  Гемоглобинопатии (например, талассемия; серповидно-клеточная анемия).

 Иммунодефициты  приобретенные (например, лекарственный гемолиз, изо-, ауто-, аллоиммунный гемолиз).  Механическая травма эритроцитов (например, в результате турбулентности тока крови при артериальной гипертензии, стенозе аорты, искусственных клапанах).  Внутрисосудистые коагулопатии (например, ДВС, тромбоцитопеническая пурпура).  Инфекции (например, малярия или эндотоксины при инфекции).  Мембранопатии вторичные (например, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

*Г-6-ФД — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа.

Этиология гемолитических анемий

Гемолитические анемии возникают при дефектах либо самих эритроцитов (внутриклеточные факторы) либо под воздействием внешних по отношению к эритроцитам причин (внеклеточные факторы). Обычно внутриклеточные факторы — наследуемые или врожденные, а внеклеточные — приобретённые.

Внеклеточные причины гемолитических анемий

Микроокружение эритроцитов представлено плазмой крови и эндотелием сосудов. Присутствие в плазме крови ауто- или изоантител, токсических веществ или инфекционных агентов вызывает изменения стенки эритроцита, что приводит к его разрушению. Это наблюдается при:

 изоиммунной гемолитической анемии при эритробластозе плода;

 дефектах эндотелия сосудов – микроангиопатиях (например, при гемолитической микроангиопатической анемии); у детей она может протекать остро в виде гемолитико-уремического синдрома;

 гемоглобинурии пароксизмальной холодовой;

 гемолизе эритроцитов энзимопатического происхождения;

 назначении некоторых ЛС (например, сульфаниламидов, противомалярийных препаратов).

Внутриклеточные причины гемолитических анемий

Внутриклеточные дефекты, которые, как правило, наследуются (исключая пароксизмальную ночную гемоглобинурию), включают:

 мембранопатии (например, наследуемый сфероцитоз и эллиптоцитоз, гемоглобинурия пароксизмальная ночная);

 гемоглобинопатии (например, серповидно-клеточная анемия); известно более 300 заболеваний, обусловленных точечными мутациями генов глобинов. Дефект молекулы глобина нарушает его полимеризацию. Изменяются мембрана, форма эритроцита, увеличивается подверженность гемолизу;

 энзимопатии (например: повышенная активность аденозиндезаминазы (ген ADA, 102700, 20q13.11); недостаточность аденилаткиназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гексокиназы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глутатионсинтетазы, глюкозо-6-фосфатизомеразы, дифосфоглицератмутазы, пируваткиназы, фосфофруктокиназы и др.

Патогенез гемолитических анемий

Общий механизм лизиса эритроцитов заключается в дезорганизации фосфолипидно-белковой структуры их мембраны.

Масштаб повреждений мембраны эритроцита может колебаться в широком диапазоне:

от микроразрывов до декомпозиции макромолекул и образования пор.

В двух последних случаях развивается каскад перечисленных ниже реакций:

 Повышение проницаемости мембран клеток эритроидного ряда (от проэритробласта до зрелого эритроцита) для ионов и органических веществ.

 Утрата клетками эритроидного ряда микро- и макромолекулярных веществ (K⁺, фосфатов, ферментов и др.).

 Избыточное поступление в эритроциты Na⁺, Ca²⁺, органических соединений и воды.

 Высвобождение в цитозоль ионов, микро- и макромолекулярных соединений, ранее находившихся в митохондриях, эндоплазматической сети и других органоидах.

 Увеличение осмоляльности внутриклеточной жидкости (за счёт ионов, метаболитов, липидов, углеводов, белков и их соединений).

 Ток избытка жидкости в клетки по градиенту осмотического и онкотического давлений.

 Гипергидратация эритроидных клеток, их набухание, утрата дискоидной формы, округление их (сфероцитоз).

 Разрушение эритроидных клеток. При этом высвобождающийся из эритроцитов Hb трансформируется в билирубин. Он циркулирует в крови, проникает в ткани, а также выводится с экскрементами и мочой. Это манифестирует развитие гемолитической желтухи со свойственными ей расстройствами функций физиологических систем организма:

 внутрисосудистый гемолиз: наиболее гидратированные клетки гемолизируются в просвете сосудов;

 внутриклеточный гемолиз: менее гидратированные, но с пониженной способностью к деформации клетки разрушается в капиллярах тканей, синусах селезёнки, печени, поглощается и лизируется макрофагами.

Гемолиз эритроцитов при первичных (наследуемых и врожденных) гемолитических анемиях обусловлен генетическим парциальным или сочетанным дефектом структуры их мембран (мембранопатиями), ферментов (ферментопатиями), гемоглобина (гемоглобинопатиями).

Мембранопатии характеризуются нарушением белково-липидной структуры и физико-химического состояния мембран эритроидных клеток.

Причинами мембранопатий являются генетические дефекты мембранных или околомембранных полипептидов клеток эритроидного ряда.

Патогенез мембранопатий. Для гемолитических анемий, обусловленных мембранными дефектами, характерен синтез аномальных белков (белковозависимые мембранопатии) либо аномальных липидов (липидозависимые мембранопатии, например, при акантоцитозе).

Примеры гемолитических анемий, развивающихся в результате белковозависимой мембранопатии:

 наследственные формы сфероцитоза (болезнь Минковского–Шоффара);

 наследуемые эллиптоцитоз, стоматоцитоз, пиропойкилоцитоз, синдром «Rh-ноль».

Ферментопатии. Гемолитические анемии, обусловленные ферментопатиями, характеризуются нарушением белково-липидной структуры и физико-химического состояния мембран эритроидных клеток и развиваются при генных мутациях ряда ферментов.

Гемоглобинопатии. Описано большое число гемоглобинопатий, сопровождающихся проявлениями гемолитической анемии (см. далее «Талассемии», а также статью «Гемоглобинопатии» в приложении «Справочник терминов»).

Проявления гемолитических анемий

Проявления гемолитических анемий разнообразны и в значительной степени определяются конкретным заболеванием.

Наследственные гемолитические анемии. Данные анемии делят на три большие группы:

1. Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).

2. Энзимопатические (ферментопатические) анемии, или эритроцитарные энзимопатии (связанные с дефицитом ферментов пентозофосфатного цикла — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.; связанные с дефицитом ферментов гликолиза — пируваткиназы и др.; связанные с нарушением метаболизма нуклеотидов дефицит пиримидин-5-нуклеотидазы и др.).

3. Гемоглобинопатии («качественные» гемоглобинопатии HbS, С, Д, Е и др. и «количественные» гемоглобинопатии — талассемии).

Мембранопатии. Основным патогенетическим звеном гемолитических анемий этой группы является генетический дефект белково-липидной структуры мембраны эритроцитов, что приводит к изменению формы и эластичности клеток. В результате нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. В процессе циркуляции эритроциты постепенно теряют оболочку и, в конечном счете, разрушаются макрофагами РЭС.

Из группы мембранопатий наиболее часто встречаемым заболеванием является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара), в основе которого лежит наследственный дефект белков мембраны (анкирина, спектрина, белка полосы 3, 4, 2), способствующий повышенной ее проницаемости для ионов натрия. Избыток натрия, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им характерную шаровидную форму (сфероцитоз). Утрата части клеточной оболочки приводит к уменьшению размеров эритроцитов и образованию микросфероцитов (микросфероцитоз). В результате прогрессирующей фрагментации мембраны после двух-трех последующих прохождений через селезеночные синусы микросфероциты подвергаются внутриклеточному гемолизу. Одной из причин укорочения продолжительности жизни микросфероцитов (до 7–14 дней) служит также истощение их ферментных ресурсов (расход АТФ, глюкозы) в процессе удаления из клеток избытка воды.

Аномалия передается с аутосомной хромосомой и наследуется по доминантному типу, т.е. болезнь проявляется не только у гомозигот, но и у гетерозигот. Гемолитические кризы возникают при воздействии холода, эмоциональном стрессе, беременности, инфекциях. Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома (триада Шоффара): желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия (у 75–80% больных).

Энзимопатии обусловлены наследственным дефицитом ряда ферментов эритроцитов. В мире насчитывается несколько сотен миллионов человек (примерно 1/20 человечества) — носителей наследственного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Гл-6-ФДГ). При недостатке Гл-6-ФДГ блокируется реакция окисления глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном цикле, вследствие чего уменьшается образование восстановленной формы глутатиона, предохраняющего SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от повреждающего действия различного рода окислителей. Это сопровождается снижением устойчивости эритроцитов к действию активных форм кислорода, окислительной денатурацией гемоглобина и белков мембраны эритроцитов с последующим внутрисосудистым гемолизом клеток.

Описано около 90 различных мутантных форм Гл-6-ФДГ, из которых основными являются европейская форма дефицита (активность фермента в пределах 90% от нормы), африканская (10–15%) и средиземноморская (менее 1%). Дефицит Гл-6-ФДГ наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак, в связи, с чем заболевают в основном мужчины.

Клинически носительство дефицита Гл-6-ФДГ проявляется острыми гемолитическими кризами при приеме некоторых лекарств, обладающих окислительными свойствами: хинин, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при употреблении в пищу конских бобов и стручковых растений (фавизм), а также на фоне заболевания вирусным гепатитом или гриппом. В период гемолитического криза у больных выявляются признаки внутрисосудистого гемолиза — повышение температуры тела, бледность, умеренная желтушность кожи и склер, головная боль, рвота, диарея. Вследствие гемоглобинурии возможно развито острой почечной недостаточности.

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) связаны с наследственным нарушением синтеза гемоглобина.

«Качественные» гемоглобинопатии и сопровождаются изменением первичной структуры молекулы гемоглобина, «количественные» гемоглобинопатии характеризуются нарушением количественного соотношения НЬА и HbF в крови из-за недостаточности образования отдельных полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Гл-6-ФДГ, наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в человеческой популяции генетических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатии наибольшее значение в практическом отношении представляют гемоглобиноз S (серповидно-клеточная анемия) и талассемия.

Гемоглобиноз S. Заболевание возникает в связи с наследованием патологического гемоглобина S, в котором гидрофильная глутаминовая кислота в 6-м положении β-цепи глобина замещена на гидрофобный валин. Это приводит к смене электрического заряда и полимеризации гемоглобина в условиях гипоксии, снижению его растворимости с образованием тактоидов (веретенообразных остроконечных кристаллов), которые растягивают оболочку эритроцитов. В результате клетки приобретают форму «серпа», теряют пластичность, повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз. Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более повышая уровень «серпления» эритроцитов. Острыми концами серповидные эритроциты могут повреждать другие измененные и неизмененные эритроциты, что сопровождается внутрисосудистым гемолизом. Часть серповидных эритроцитов разрушается в селезенке. Средняя продолжительность жизни эритроцитов при серповидно-клеточной анемии не превышает 17 дней.

Тяжелая анемия проявляется лишь у гомозиготных по HbS носителей. Усиление образования серповидных эритроцитов с развитием гемолитического криза отмечается при действии низких темпе­ратур, патологических состояниях, сопровождающихся ацидозом, инфекциях, дегидратации, лихорадке, голодании, заболеваниях легких, в условиях гипоксии. Вследствие компенсаторной спленомегалии у ряда пациентов в силу неизвестных причин вероятна массивная секвестрация эритроцитов в селезенке, что может стать причиной развития гипотензии и внезапного летального исхода. У гетерозигот заболевание протекает, как правило, бессимптомно. Поскольку серповидные эритроциты являются непригодными для жизнедеятельности малярийных плазмодиев, люди-носители аномального HbS — обладают резистентностью к малярии.

Талассемия (средиземноморская анемия) связана со снижением или отсутствием синтеза α-, β-, δ- или γ-цепей глобина. В зависимости от этого различают α -, β-, δ-, и γ-талассемию. Чаще всего встречается нарушение синтеза β-глобиновых цепей — β-талассемия. В этом случае содержание HbAl (α₂β₂) уменьшается, а уровень HbF (α₂ γ₂) и НЬА2 (α₂δ₂), напротив, возрастает. Недостаточный синтез β-цепей приводит к избыточному образованию α-цепей. Лишние γ-цепи способствуют появлению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и выпадает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме того, образующиеся в избытке α-цепи вступают в соединение с SH-группами мембраны и повышают ее проницаемость, нарушаются процессы ассимиляции железа и синтеза гемоглобина. Это обусловливает раннюю гибель эритроцитов в результате внутриклеточного гемолиза с развитием гипохромной анемии.

Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном наследовании нарушения синтеза β-цепей — болезни Кули, проявляющейся физическим и умственным недоразвитием, бледной желтушной окраской кожи с признаками гемосидероза, придающего коже зеленовато-коричневый оттенок, деформацией костей черепа (башенный череп, увеличение верхней челюсти, нарушение прикуса; на рентгенограмме — расширение костномозгового канала трубчатых костей, поперечная исчерченность плоских костей черепа — игольчатый периостоз), язвами нижних конечностей, выраженной гепато- и спленомегалией.