Антигены

Общее понятие. Термин антиген (anti - против и genes -порождающий) на заре развития инфекционной иммуно­логии имел буквальное толкование, выражая способность патогенных микробов, продуктов их распада и жизнедея­тельности индуцировать в организме образование имму­ноглобулинов и вступать с ними в специфическую реак­цию взаимодействия. Далее выяснилось, что антигенны­ми свойствами обладают чужеродные белки (сыворотки, экстракты тканей), другие высокомолекулярные и более простые соединения. Правда, низкомолекулярные веще­ства сами по себе вызывать образование антител не могут, но вступают в реакцию взаимодействия с иммуноглобули­нами, которые выработались под воздействием конъюгированных с ними высокомолекулярных соединений (белков). Высокомолекулярные соединения, индуцирующие антителообразование и взаимодействующие с иммуногло­булинами, назвали иммуногенами, а низкомолекуляр­ные, только реагирующие с антителами, - гаптенами (hapto - схватываю).

После того как стало известно, что вещества, обладаю­щие антигенными свойствами, являются стимуляторами клеточных факторов приобретенного иммунитета (иммунокомпетентных клеток), термин антиген получил науч­но обоснованную трактовку.

В современной иммунологии антигенами (Аг) называ­ют иммуногены и гаптены, которые, активируя иммунокомпетентные клетки, вызывают образование иммуногло­булинов и развитие многих других иммунологических (защитных) процессов. Антигенами по-прежнему называ­ют микробы, другие чужеродные клетки, тканевые экстракты, биологические жидкости, содержащие имму­ногены и гаптены.

Природа иммуногенов. Сильными иммуногенами яв­ляются чужеродные протеины, гликопротеиды, липопротеиды и другие белки, конъюгированные с гаптенами, сложные полисахариды капсул пневмококка, липополисахариды энтеробактерий, НК соматических клеток, мно­гие искусственные высокополимерные соединения.

Свойства иммуногенов и гаптенов. Иммуногенность обусловлена молекулярной массой, и поэтому наибольшей способностью индуцировать продукцию антител обладают чужеродные белки. Наименьшая молекулярная масса у иммуногенов составляет приблизительно 10 кД. Иммуно­генность белка определяется также содержанием амино­кислот (не менее 10) и общей его конфигурацией. При не­достатке незаменимых аминокислот антигенность белка снижается или полностью утрачивается. Существенную роль в иммуногенности играет коллоидальное состояние вещества. Лучше всего это доказывается на примере натив-ного белка, который, образуя устойчивый коллоид, явля­ется наиболее активным иммуногеном. Иммуногенность может быть усилена конъюгацией вещества с макромоле­кулами, снижена или утрачена при его деструкции; прояв­ляется только при парентеральном введении иммуногенов.

Та часть иммуногена, которая взаимодействует с имму­ноглобулином, называется эпитопом или детерминантной группой. В естественных белках-антигенах эпитопом являются аминокислотные остатки, в полисахаридных антигенах - молекулы гексозы, в более сложных антиге­нах - антипирин, антибиотики, азокраски, липиды, низ­комолекулярные полисахариды, химические элементы и другие гаптены. В липопротеидах, гликопротеидах, бромированных, йодированных протеидах белок несет функ­цию шлеппера (носителя), или индуктора продукции ан­тител, а гаптен - детерминантной группы. При этом на по­верхности антигена может находиться несколько различ­ных детерминантных групп, и в таком случае под его воз­действием в организме сформируется соответствующее им по специфичности число видов антител. Введение в молекулу белка гаптена сообщает соединению новую специ­фичность. Антитела не реагируют на этот конъюгированный гаптен с белком-носителем.

Аналогичное изменение специфичности иммуноглобу­линов происходит при индуцировании антителообразования высокополимерными полисахаридами, конъюгиро-ванными с низкомолекулярными гаптенами.

По происхождению различают антигены микроорга­низмов, животных и растений.

Антигены микроорганизмов. Антигенная структура микроорганизмов очень разнообразна. Так, в антигенной мозаике семейства энтеробактерий различают соматичес­кие О-антигены, оболочечные, капсульные (К), жгутико­вые (Н), протективные и рибосомальные Аг, а у некоторых патогенных видов - антигены вирулентности (Vi). Исклю­чая Н-Аг, являющиеся жгутиковыми белками, все они -сложные соединения. В частности, О- и Vi-Ar тесно связа­ны с липополисахаридами; оболочечные, образующиеся за счет О-Аг, состоят из термолабильных и термостабильных фракций. К-Аг представлены протеиновыми субстанция­ми (сибиреязвенная палочка) или сложными полисахари­дами (пневмококк, клебсиеллы), рибосомальные и протек­тивные - комплексными соединениями белков и НК.

Отдельно взятые виды микроорганизмов содержат видо- и типоспецифические антигены, но могут содержать и групповые, общие с родственными и даже отдаленными видами, т. е. в их составе могут находиться гомологичные и гетерогенные Аг.

Впервые гетерогенные межвидовые Аг открыл Дж. Форссман. Иммунизируя кролика водной вытяжкой из почек морской свинки, он вызвал образование в его сыворотке групповых антител, реагировавших с эритроцитами бара­на. Далее выяснилось, что форссмановский антиген явля­ется липополисахаридом и встречается в органах ло­шадей, кошек, собак, черепахи. Общие антигены обнару­жены у эритроцитов человека и гноеродных кокков, энте­робактерий, вирусов оспы, гриппа и других микроорга­низмов. Групповая общность антигенной структуры у раз­личных видов клеток получила название антигенной мимикрии. В случаях антигенной мимикрии иммунная сис­тема человека утрачивает способность быстро распозна­вать чужеродную метку и вырабатывать иммунитет, в ре­зультате чего патогенные микробы некоторое время могут беспрепятственно размножаться в организме. Антигенной мимикрией пытаются обосновать длительное выживание патогенных микробов в организме больного, или персистенцию; резидентное (устойчивое) микробоносительство и даже поствакцинальные осложнения.

Особую разновидность микробных антигенов составля­ют суперантигены и толерогены.

К суперантигенам относятся экзотоксины бактерий и ряд белковых компонентов микроорганизмов, не подверга­ющихся процессингу (переработке) и действующих как це­лая молекула. Реакция организмов на суперантигены не клоноспецифична, как на обычные антигены, а поликлональная. В нее вовлекаются много клонов Т-лимфоцитов, численность которых может достигать 20-30 % от общего их пула, что сопровождается гиперпродукцией цитокинов, апоптозом клеток и интоксикацией организма. В поликло-нальную активацию могут также вовлекаться Т-клетки, способные распознавать аутоантигены, что приводит к раз­витию аутоиммунных реакций (см. «Иммунный ответ»).

Толерогены - микробные вещества, которые в организ­ме одного индивидуума вызывают иммунную толерант­ность (т. е. подавляют иммунные реакции), а будучи вве­денными другому, - действуют как иммуногены. Это можно объяснить лишь генетическим разнообразием людей. Правда, один и тот же антиген может проявлять себя как толероген или иммуноген в зависимости от пути его введе­ния в организм.

Знание антигенной структуры микробов дало возмож­ность создать ряд химических вакцин из соматических, оболочечных и протективных антигенов, диагностичес­ких и лечебных сывороток для идентификации видовой принадлежности возбудителя инфекционной болезни и ее терапии.

Антигены животных. Многочисленные виды антиге­нов животного происхождения условно подразделяют на экзогенные и эндогенные.

Экзогенными антигенами являются гетерологичные белки, чужеродные сыворотка и кровь, клетки, взвеси ор­ганов и тканей.

Парентерально введенные в организм, они, обладая свойствами иммуногенов, вызывают образование антител и активируют клеточные факторы иммунитета независимо от вида и иммуногенности донора.

Эндогенные изо- и аутоантигены - организменные ан­тигены. Природа и свойства их различны.

Изоантигены (isos — одинаковый) определяют индиви­дуальную специфичность организма. Являются специфи­ческими белками, углеводами и различными соединения­ми клеток, органов и тканей. Обычно не антигенны для организма, в котором находятся и синтезируются. Естест­венная толерантность (терпимость) организма к изоанти-генам объясняется тем, что в эмбриональном периоде раз­вития плода происходит элиминация (разрушение) всех клонов лимфоидных клеток, способных реагировать с ни­ми. Для других особей даже одного и того же вида изоан-тигены являются иммуногенами. Так, эритроцитарные, лейкоцитарные, тромбоцитарные изоантигены проявля­ют антигенность в организме индивидуумов, не содержа­щих их или имеющих разноименную по отношению к ним структуру. То же можно сказать о еще недостаточно изу­ченных органоспецифических изоантигенах.

Аутоантигены (autos - свой) - нормальные для орга­низма (обычные, естественные) или образующиеся в нем патологические антигены.

Нормальные аутоантигены. - это комплексные белки органов и тканей человека, отделенные от кровотока и иммунокомпетентных клеток гематоэнцефалическим, гематотестикулярным и другими барьерами. К числу таких за-барьерных органов относят мозг, семенники, хрусталик глаза, паращитовидные железы. Аутоантигены забарьерных органов способны распознаваться иммунной системой собственного организма как экзогенные чужеродные бел­ки, но так как в норме они не поступают в кровь, то иммун­ные лимфоциты и не реагируют с ними. Иммунные реак­ции с нормальными аутоантигенами чаще всего происхо­дят при травматических повреждениях забарьерных орга­нов или повышении степени проницаемости барьеров.

Патологические аутоантигены - тоже сложные бел­ки. Возникают в организме при некоторых инфекцион­ных и соматических заболеваниях. Различают, например, «вирусные трансплантационные антигены», накапливающиеся на мембране клеток, «ожоговые», «лучевые» ауто­антигены. Во многих случаях их формированию, вероят­но, предшествует появление гаптенов, которые, соединя­ясь с гомологичными белками, преобразуют их в чужерод­ные. В результате появляются аутоантитела к собствен­ным клеткам, что приводит к развитию аутоиммунных бо­лезней (тироидит, ревматоидные артриты и др.).

Антигены главного комплекса гистосовместимости. Кратко антигены главного комплекса гистосовместимости называют антигенами МНС (Major Histocompatibility

Complex), так как они контролируются кластерами (груп­пами) генов главной системы гистосовместимости, кото­рой принадлежит решающая роль в детерминировании тканевой несовместимости при пересадках органов и тка­ней между особями одного вида. Расположен МНС у мы­шей на 17-й хромосоме (система Н-2 - Histocompatibility), а у человека - на 6-й (система HLA - Human Leucocyte Antigenes), включающей многие миллионы пар оснований.

Различают три класса антигенов МНС. Антигены клас­са I и класса II кодируются генами, расположенными со­ответственно в 3'- и 5'-участках комплекса, а гены, детер­минирующие антигены МНС класса III, - в средней его части. По химической структуре все три класса антигенов являются трансмембранными гликопротеинами, высту­пающими над поверхностью клеток и проникающими внутрь их цитоплазмы. Структура их разнообразна. Анти­гены класса I состоят из тяжелой полипептидной цепи (44 кД), нековалентно связанной с β-микроглобулином (12 кД), а антигены класса II - из α- и β-полипептидных цепей с молекулярной массой 33 кД и 29 кД соответствен­но. Антигены МНС класса III в своем составе содержат С4, С2 и В-фракции комплемента, фактор некроза опухолей и белки теплового шока.

Антигены МНС содержатся во всех органах и тканях. Самыми распространенными из них являются антигены класса I. Они экспрессированы (представлены) на всех клетках, имеющих ядро; чаще - на цитомембранах лимфоидных клеток, редко - на клетках мозга и скелетных мышц (их нет на ворсинчатом трофобласте зародышевых клеток, что предотвращает опасность отторжения плода). Антиге­ны МНС класса II экспрессируются на дендритных клет­ках, активированных макрофагах и В-лимфоцитах, но под воздействием у-интерферона (цитокина) появляются на эн­дотелии капилляров и многих эпителиальных клетках. Де­терминирующие их гены отличаются необычайно высокой полиморфностью. Так, например, для одного гена HLA А класса МНС I известно 60, для HLA В - 136, а для гена HLA С - 38 аллельных вариантов, что, естественно, опреде­ляет вариабельность их продуктов (антигенов).

Антигены МНС выполняют в организме разнообразные функции. Так, антигены класса III определяют образова­ние конвертаз и, следовательно, участвуют в активации комплемента. Более важную функцию выполняют антигены классов I и П. Они, в частности, служат объектом оттор­жения аллотрансплантатов, распознавания, разрушения и удаления из организма всех других антигенов; индуцируют процессы пролиферации и дифференцировки иммуноком-петентных клеток; входят в состав рецепторов тимоцитов.

Антигены, распознающиеся тимоцитами, называются Т-зависимыми, не распознающиеся ими - Т-независимыми. Первых намного больше, чем вторых. К Т-независи-мым антигенам относятся бактериальные липополисахариды, сложный полисахарид стрептококков, полимеризо-ванные белки жгутиков бактерий, которые в отличие от Т-зависимых не деградируют в лизосомах фагоцитов. Т-зависимые антигены индуцируют разнообразные иммунные процессы, а Т-независимые - лишь антителообразование, происходящее без участия Т-клеток.