3. Терапия гэрб
Эффективность антацидов как монотерапии подтверждена в лечении ранних стадий ГЭРБ, особенно у пожилых больных и детей, где антацидам следует отдать предпочтение. В ряде работ эффективность антацидов сравнивалась с действием блокаторов секреции Н2-рецепторов гистамина.
В последнее время появились данные, свидетельствующие об участии желчных кислот в формировании пищевода Баррета, следовательно, антациды, связывающие желчные кислоты, в этой ситуации могут оказаться препаратами выбора.
4 .Антацидные препараты в терапии хронического дуоденита:
для лечения острого гастродуоденита в качестве дополнительного адсорбирующего средства при различных вариантах острого гастродуоденита, острого дуоденита; в качестве дополнительного антисекреторного средства к терапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ингибиторами протонной помпы;
в качестве дополнительного антисекреторного средства к терапии блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ингибиторами протонной помпы у больных с обострением хронического гастродуоденита, хронического дуоденита любой этиологии, в том числе на фоне целиакии, язвенной болезни ДПК и желудка, поражений печени, поджелудочной железы;
после окончания эрадикационной терапии язвенной болезни с явлениями вторичного дуоденита, для коррекции болевого и диспепсического синдрома на срок до окончательного рубцевания язвенного дефекта и стихания явлений вторичного воспаления (курсовой прием или прием “по требованию”);
для профилактики рецидивов хронического дуоденита любой этиологии (в том числе режим – “по требованию”);
• для профилактики возникновения гастро- и дуоденопатий на фоне приема НПВП как самостоятельно, так и совместно с антисекреторными средствами
для предупреждения синдрома “рикошета” после отмены блокаторов Н2-рецепторов гистамина
5. Лечение КЗЗ, протекающих с гипермоторикой кишечника и нарушением стула, то показаны невсасывающиеся антациды:
При диарее- с преобладанием алюминия,
при запорах – с преобладанием магния.
6. В лечении панкреатитов и НПВП-гастропатий антациды имеют вспомогательное значение, так как при этой патологии блокада секреции должна быть максимальной на протяжении всех суток, что очень трудно обеспечить антацидами без серьезных побочных эффектов.
Блокаторы h-2 -рецепторов гистамина
Блока́торы H2-гистами́новых реце́пторов (синонимы: H2-блока́торы, H2-антигистами́нные сре́дства, антагони́сты Н2-гистами́новых реце́пторов) — антисекреторные препараты, предназначенные для лечения кислотозависимых заболеваний за счёт снижения продукции соляной кислоты посредством блокирования гистаминовых (H2-)рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка.
Гистаминовые (Н) рецепторы открыты в 1937 году, вслед за этим появились и первые антигистаминные препараты.
Стимуляция Н2 -гистаминовых рецепторов париетальной клетки желудка сопровождается усилением секреции желудочного сока, что обусловлено повышением через G-белки активности аденилатциклазы, за счетэтого- повышение внутриклеточного цАМФ.Далее происходит активация протеинкиназ, перемещение протонной помпы из цитоплазмы на апикальную мембрану клетки, с последующим секреторным ответом.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов созданы в середине 70-х годов. Это крупное достижение медицины XX века было отмечено в 1988 г. Нобелевской премией
В настоящее время синтезированы следующие поколения препаратов данной группы:
I поколение – циметидин -на базе имидозольного кольца (1975 г.)
II поколение – ранитидин -на основе фуранов (1979 г.)
III поколение – фамотидин (1984 г.)
IV поколение – низатидин -производное тиозола (1987 г.)
V поколение – роксатидин – содержит пиперединовую группу
VI поколение –эбротидин (сер. 90-х гг).
VII поколение- лафутидин (2000 г.)
Ранитидин висмута цитрат, который является комплексным соединением (а не простой смесью) ранитидина (основание), трехвалентного висмута и цитрата.
Все препараты данной группы имеют практически одинаковое химическое строение, отличаясь от гистамина и друг от друга расположением алифатических радикалов:
Механизм действия
I. Противоязвенная активность обусловлена
«распознают» и блокируют Н 2 -гистаминовые рецепторы париетальных клеток слизистой оболочки желудка
подавлением базальной и стимулированной пищей, гистамином, пентагастрином и кофеином секреции соляной кислоты. Секреция, стимулированная ацетилхолином (карбохолином), снижается под их влиянием в меньшей степени, а циметидин практически не изменяет ее, т.к. не обладает холинолитическим действием.
подавляют ночную секрецию,
уменьшают объем и кислотность желудочного сока,
повышают рН в желудке уменьшают выделение пепсина.
в целом уменьшается значение пептического фактора в образовании язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуя их заживлению.
II. Цитопротективное свойство- частично повышают синтез простагландинов в слизистой желудка, что, в свою очередь, может приводить к:
активизации кровотока в слизистой желудка;
повышению синтеза бикарбонатов, нейтрализующих соляную кислоту желудочного сока;
восстановлению (регенерации) клеток поврежденного эпителия в зоне эрозии или язвенного дефекта;
стимулируют продукцию слизи и повышают тонус нижнего сфинктера пищевода (в частности, ранитидин), что особенно важно для устранения изжоги
Фармакокинетика
Фармакокинетически Н2-блокаторы различаются по биодоступности, периоду полувыведения и длительности действия, степени печеночного метаболизма.
Общие свойства:
при приеме внутрь- высокая биодоступность (наиболее выражена у низатидина и роксатидина),
прием пищи не влияет на степень абсорбции
максимальная концентрация достигается через 1–3 ч после приема,
Смешанный почечно-печеночный клиренс: частичная биотрансформация в печени при взаимодействии с микросомальным ферментом - цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма ксенобиотиков, и выведение почками
При ХПН почечный клиренс снижается
Проходят через гематоэнцефалический и плацентарный барьер
Продолжительность антисекреторно эффекта составляет4- 8-12 ч.
Различия Н2-блокаторов заключаются в следующих параметрах:
Селективность действия, т.е. способности взаимодействовать с гистаминовыми рецепторами только 2-го типа и не влиять на рецепторы 1-го типа
Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин
При использовании в высоких дозах циметидин может оказывать влияние на Н-1 –рецепторы
2. Сила связывания с рецепторами и длительность действия- препарат, сильно связывающийся с рецептором, медленно диссоциирует, что и обуславливает продолжительный эффект. Снижение базальной секреции поддерживается после приема:
циметидина в течение 2-5 часов,
ранитидина - 7-8 часов,
фамотидина - 10 - 12 часов.
3.Активность, т.е. по степени ингибирования кислотной продукции
Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз - ранитидина.
4.Липофильности, т.е. способности растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в ткани. Это в свою очередь определяет системность действия и влияние препаратов на другие органы.
Циметидин умеренно липофильный, что влияет на частоту побочных эффектов
Ранитидин и фамотидин высокогидрофильны, плохо проникают в ткани, оказывают преимущественное действие на Н-2 -рецепторы париетальных клеток
5.Переносимость и частота побочных эффектов;
Циметидин вызывает максимальное количество побочных эффектов,
ранитидин и дают меньше побочных эффектов
6.Взаимодействие с системой цитохрома Р-450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов в печени;
Циметидин содержит имидазольную группу и вступает во взаимодействие с микросомальным ферментом - цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма ксенобиотиков. Он - универсальный ингибитор печеночного метаболизма многих лекарственных препаратов, в силу чего он может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарствами, обычно приводя к их кумуляции и усилению риска развития побочных эффектов.
Благодаря содержанию измененной химической группы: ранитидин - фурановой, фамотидин, низатидин - тиазольной, роксатидин - пиперединовой группу, не воздействуют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.
6.По наличию синдрома отмены
Фармакодинамические параметры известных Н2-блокаторов гистамина представлены в таблице 10.
Таблица 10
Показания к применению:
язвенные поражения слизистой пищевода;
желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом и без него;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
симптоматические и лекарственные, острые и хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
хроническая диспепсия с эпигастральными и загрудинными болями;
синдром Золлингера-Эллисона;
системный мастоцитоз;
синдром Мендельсона;
профилактика стрессовых язв;
профилактика аспирационных пневмоний;
кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
панкреатиты.
Режим дозирования
Однократный прием суточной дозы на ночь также эффективен, как и двухкратный прием половинных доз (утром и вечером).
Препараты также могут применяться за 4 часа до начала операции перед общим обезболиванием.
При различных нозологических формах рекомендуется свой режим дозирования (таблица 11).
Таблица 11
Режим дозирования Н2-блокаторов
Заболевание |
Ранитидин |
Фамотидин |
|
|
|
|
|
20-40 мг каждые 6 ч |
НПВC-гастропатия в течение 8–12 нед |
300 мг в 1–2 приема. |
40 мг/сут |
Симптоматические язвы, Стрессовые язвы ЖКТ |
200 мг |
Эффективность ниже, чем у ИПП. Поэтому практически не применяют |
Синдром Золлингера–Эллисона |
450мг/сут–6 г/сут в 3 приема |
80-480 мг/сут в 4 приема |
Профилактика рецидивов ЖКТ-кровотечений в послеопе-рационном периоде, язвенное кровотечение |
в/в капельно, 25 мг/ч в течение 2 ч, при необходимости – повторное введение через6–8 ч, |
в/в медленно, в течение 2 мин по 20 мг каждые 12 ч |
Профилактика аспирации желудочного сока у больных при операции под общим наркозом (синдром Мендельсона) |
в/м, в/в медленно, 50 мг за 45–60мин или 75 мг за 1 ч до наркоза до общей анестезии или внутрь – 150 мг за 2 ч до наркоза и накануне вечером, роженицам во время родов – 150 мг через каждые 6 ч (перед кесаревым сечением – внутрь 300 мг за 3 ч до наркоза |
40 мг внутрь за 3 ч до операции или утром в день операции, или 20 мг в/в струйно за 2 часа до операции |
Терапия и профилактика повреждений слизистой оболочки ЖКТ (в том числе стрессовые и лекарственные) |
в/в медленно в дозе 50 мг, затем 0,125–0,25 мг/кг/ч до самостоятельного приема пищи через рот, при сохранении риска кровотечения – внутрь 300 г/сут. |
|
Противопоказания:
гиперчувствительность к препаратам этой группы;
цирроз печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе;
нарушения функции печени и почек;
беременность;
лактация;
детский возраст (до 14 лет).
Меры предосторожности
С осторожностью применяют у больных с нарушением функции почек.
Применение препаратов может маскировать симптомы рака желудка (необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами и больными с непостоянной симптоматикой).
Быстрорастворимые таблетки содержат натрий, что необходимо учитывать при необходимости ограничения его приема, и аспартам, прием которого нежелателен для больных фенилкетонурией.
Побочные эффекты
Разные препараты этой группы вызывают побочные эффекты с разной частотой. При применении циметидина она составляет 3,2%, ранитидина - 2,7%, фамотидина - 1,3%. К их числу относятся:
1.Со стороны ЦНС:
Головная боль
Головокружение
Чувство усталости
тревога, возбуждение, депрессия, галлюцинации,
спутанность сознания,
непроизвольные движения
Нарушения сознания и психики - результат проникновения Н-2 -блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в центральную нервную систему равна для:
циметидина - 0,24,
ранитидина - 0,17,
фамотидина - 0,12% от содержания препарата в крови.
Нейротропные неблагоприятные реакции более часто возникают у пожилых людей и при нарушениях функции печени и почек, а так же при нарушении целостности гематоэнцефалического барьера.
Частота их составляет 0,05-0,1%.
2.Со стороны ЖКТ:
Диарея - результат антисекреторного действия.
Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующий в расщеплении белков пищи.
уменьшение продукции желудочного сока, а также блокада Н-2 -рецепторов поджелудочной железы становятся причиной снижения выделения пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи.
Все это приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи.
Однако частота этих осложнений невелика (для фамотидина - 0,03-0,4%) и обычно не требует прекращения лечения.
Подобные эффекты свойственны всем Н-2 -блокаторам.
Они дозозависимы и их можно ослабить, снизив дозы препарата.
Гепатотоксичность
Повышение активности печеночных трансаминаз
Гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные гепатиты с желтухой или без нее;
Связана с нарушением активности цитохрома Р-450 в результате метаболизма Н2-блокаторов в печени. Это наиболее характерно для циметидина.
При применении фамотидина в связи с его незначительным метаболизмом частота подобных осложнений минимальна.
Сухость во рту.
Потеря аппетита.
Рвота.
Боли в животе.
Метеоризм.
Запор.
Острый панкреатит.
3.Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Брадикардия.
Снижение АД.
Атриовентрикулярная блокада
аритмии,
усиление сердечной недостаточности,
Провоцируют коронароспазм,
Удлинение интервалаPQ
Остановка сердца при быстром внутривенном введении
Механизм развития:
Блокируют Н-2 -рецепторы миокарда, сосудистой стенки. У страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых больных они способны вызывать
Гипотензия иногда наблюдается при внутривенном введении циметидина.
4.Со стороны системы кроветворения:
Тромбоцитопения.
Лейкопения.
Панцитопения.
Гематологические побочные эффекты связанны с идиосинкразией.
Возникают в первые 30 дней лечения,
носят обратимый характер
чаще всего проявляются тромбоцитопенией и гранулоцитопенией.
частота при использовании фамотидина их наблюдают у 0,06-0,32% больных.
5.Аллергические реакции:
Аллергические реакции по типу крапивницы. Частота появления кожной сыпи после приема фамотидина - 0,1-0,2%.
Ангионевротический отек.
Анафилактический шок.
Бронхоспазм, поэтому могут ухудшать течение бронхообструктивных заболеваний.
.6.Со стороны органов чувств:
Парез аккомодации.
Нечеткость зрительного восприятия.
7.Со стороны репродуктивной системы:
Гинекомастия.
Аменорея.
Снижение либидо.
Импотенция.
Нарушения деятельности эндокринной системы обусловлены способностью Н-2 -блокаторов вытеснять из связи с рецепторами эндогенный тестостерон, а также лекарственные препараты, содержащие этот гормон, приводя к расстройствам половой сферы (импотенция, гинекомастия).
Эти побочные эффекты дозозависимы. Фамотидин вызывает их гораздо реже, чем циметидин и ранитидин.
8.Прочие:
Алопеция.
Лихорадка
Миалгии, арталгии
9. Развитие синдрома отмены
Взаимодействия
При одновременном применении блокаторов H 2 -гистаминовых рецепторов с другими лекарственными средствами возможны веакции взаимодействия:
С антацидами – замедление абсорбции блокаторов H 2 -гистаминовых рецепторов.
С антикоагулянтами непрямого действия, трициклическими антидепрессантами – угнетение метаболизма этих препаратов.
С миелодепрессантами – повышение риска развития нейтропении.
С опиатными анальгетиками - угнетение их метаболизма, повышение плазменных концентраций этих препаратов.
С бензодиазепинами - угнетение их метаболизма и повышение плазменных концентраций этих препаратов.
С эритромицином - повышение плазменных концентраций этого препарата с увеличением риска его токсичности.
С амиодароном, прокаинамидом, хинидином – повышение плазменных концентраций указанных препаратов.
С препаратами тестостерона- циметидин вытесняет гормон из связи с рецепторами и на 20% увеличивает его концентрацию.
Механизмы взаимодействия с другими фармакологическими препаратами: