XII.2. Шестичленные гетероароматические соединения с одним гетероатомом

Одноядерные шестичленные гетероароматические соединения можно рассматривать как бензол, в котором одна (или более) группа СН заменена на гетероатом, способный образовывать три ковалентных связи, в том числе одну двойную. Из рассматриваемых здесь гетероатомов только атом азота может быть использован для образования незаряженной гетероциклической системы. Атомы кислорода и серы могут быть использованы только в трехковалентной оксониевой или сульфониевой формах; при этом возникают катионные гетероароматические системы.

Из трех возможных шестичленных моноциклических гетероароматических систем с одним гетероатомом наибольшее значение имеет N-гетероцикл – пиридин. Достаточно важную роль играют также О-гетероциклическая система – катион пирилия (в виде солей пирилия):

Известны конденсированные системы, включающие эти гетероциклы. Производные как моноциклических, так и конденсированных систем широко распространены в природе.

XII.2.1. Пиридин и его производные

Пиридин и его производные сочетают термодинамическую стабильность и разностороннюю реакционную способность; химия этой группы соединений – пожалуй, наиболее «богатая» среди гетероциклических систем.

XII.2.1.1. Получение

Пиридин, а также его метилпроизводные (пиколины), диметилпроизводные (лутидины) и этилпроизводные получают из каменноугольной смолы; их суммарное содержание в смоле составляет около 0,2%.

Синтетические методы формирования пиридинового цикла могут включать: I. Замыкание цикла из ациклических предшественников; II. Синтез из другого гетероцикла (рециклизация).

I. Методы замыкания пиридинового цикла

Данные реакции могут состоять как в гетероциклизации уже готового линейного пятиуглеродного фрагмента, так и в «склеивании» цикла из двух или трех фрагментов, содержащих от одного до четырех атомов углерода. Здесь будут приведены лишь некоторые методы.

1. N- Гетероциклизация 1,5-дикарбонильных соединений.

Это основной вариант N- гетероциклизации линейного пятиуглеродного фрагмента. Взаимодействие 1,5-дикарбонильных соединений с аммиаком приводит к образованию производных 1,4-дигидропиридина, которые далее могут быть окислены в производные пиридина; окисление, в зависимости от характера заместителей Rⁿ, протекает с разной степенью легкости: иногда происходит просто под действием кислорода воздуха, в других случаях требуются более сильные окислители, например азотная кислота.

И ногда лучшие результаты дает нагревание дикетона в спирте с гидрохлоридом гидроксиламина; при этом сразу образуются производные пиридина. При взаимодействии дикетонов с первичными аминами образуются N-замещенные производные 1,4-дигидропиридина, которые окисляются тетрахлорметаном (или гексахлорэтаном) с образованием пиридиниевых солей (в данном случае хлоридов).

Многие 1,5-дикарбонильные соединения легко доступны (по реакции Михаэля), поэтому способ может использоваться достаточно широко.

2. Синтез Ганча. Этот способ используется наиболее часто; он заключается во взаимодействии 1,3-дикарбонильных соединений или кетоэфиров с альдегидами и аммиаком:

З десь происходит образование цикла из трех углеродсодержащих фрагментов и аммиака. Получаемые первоначально производные 1,4-дигидропиридина окисляются (обычно азотной кислотой). Синтез позволяет получать симметрично построенные производные пиридина.

Синтез Ганча включает несколько реакций: одна молекула дикарбонильного соединения (или кетоэфира) реагирует с аммиаком, образуя енамин (848) (который здесь устойчивее, чем таутомерный ему имин); вторая молекула дикарбонильного соединения реагирует с альдегидом под действием основания (аммиака) с образованием продукта кротоновой конденсации (849); далее енамин (848) присоединяется по типу реакции Михаэля к соединению (849) с образованием енаминокетона (850), который внутримолекулярно циклизуется с образованием производного дигидропиридина:

Существует много модификаций синтеза Ганча; в частности, предварительно синтезируют енамины (848) и непредельные кетоны (849), содержащие разные заместители R и Х; при их взаимодействии образуются несимметричные дигидропиридины и далее пиридины.

Синтез Ганча и его модификации используются очень интенсивно не только (и не столько) как метод синтеза пиридинов, но в наибольшей мере как синтез производных 1,4-дигидропиридина, т.к. многие соединения этого ряда обладают фармакологической активностью как средства, понижающие кровяное давление.

3. Гетеродиеновый синтез. Производные пиридина могут быть получены путем взаимодействия соединений, содержащих 1,3-диеновую структуру, с нитрилами, которые являются диенофилами (гетеродиенофилами):

В результате гетеродиенового синтеза образуются производные 3,5-дигидропиридина, которые окисляются далее в пиридины. Схема синтеза очень наглядна, но область его применения довольно узкая: для успешного протекания требуется, чтобы заместитель R¹ был сильным донором (например, ОСН₃), а заместитель R² –сильным акцептором (например, SO₂Ar).

4. Синтез пиридина из ацетилена и синильной кислоты. Реакция аналогична циклотримеризации ацетилена в бензол с заменой одной молекулы ацетилена на молекулу НСN:

Реакция протекает при высоких температурах и представляет только теоретический интерес.