III. Реакции присоединения.

Эти реакции наиболее характерны для фурана и его производных, как наименее ароматических структур; в ряде случаев производные фурана реагируют как 1,3-диены.

1. Показано, что некоторые реакции, формально приводящие к продуктам электрофильного замещения, проходят с промежуточным образованием продуктов 1,4-присоединения:

В частности, при нитровании фурана ацетилнитратом образуется соединение (802) - продукт 1,4-присоединения по диеновой системе; далее при действии основания (например, пиридина) отщепляется уксусная кислота и образуется 2-нитрофуран.

2. При обработке фурана бромом в метаноле образуется 2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран; промежуточно образуется соединение (803) - продукт сопряженного 1,4-присоединения к фурану (электрофил - бром, нуклеофил - метанол):

3. Наиболее характерная реакция присоединения к фурановому циклу – диеновый синтез. Фуран достаточно легко вступает в эту реакцию в качестве диеновой компоненты; в частности, при его взаимодействии с «классическим» диенофилом - малеиновым ангидридом - образуется аддукт (804):

В качестве диенофилов можно использовать и соединения с активированной связью СС, а также такой интермедиат, как дегидробензол. Пиррол и тиофен вступают в реакции диенового синтеза с очень большим трудом.

Конденсированные производные пиррола, фурана, тиофена.

Известно довольно много систем, в которых кольца пиррола, фурана и тиофена, сконденсированы с другими ароматическими циклами – бензольными или гетероциклическими; ниже приведено несколько примеров:

С оединения (807) – бензо[b]конденсированные системы – бензофуран (Х=О), бензопиррол или индол (Х=NH), бензо[b]тиофен (Х=S) (в одноядерном гетероцикле связь 1,2 обозначается буквой а, связь 2,3- буквой b и т.д.). Соединения (808) – бензо[c]конденсированные системы – изобензофуран (Х=О), изоиндол (Х=NH), бензо[c]тиофен(X=S). В соединении (809) – индолизине – атом азота общий для двух циклов; в соединении (810) – карбазоле – пиррольный цикл конденсирован с двумя бензольными, а в соединении (811) - карболине – с одним бензольным и с одним пиридиновым.

Наибольшее значение среди всех этих систем имеет индол, т.к. его производные широко распространены в природе, причем многие из них обладают высокой биологической активностью; химические превращения производных индола интенсивно используются в синтезах природных соединений и их аналогов. Индол и будет предметом более подробного рассмотрения.

XII.1.2. Индол

Название индол происходит от названия некогда весьма известного красителя – индиго, который содержит данную гетероциклическую систему.

XII.1.2.1. Способы получения

Практически все способы синтеза индола исходят из ароматических исходных соединений; в ходе синтеза к бензольному ядру приконденсируют (аннелируют) пиррольный цикл.

1. Синтез Маделунга – циклизация ацилированных орто-алкиланилинов в присутствии сильных оснований:

По схеме реакция напоминает внутримолекулярную кротоновую конденсацию, где роль метиленовой компоненты играет фрагмент СН₂R¹. Поскольку СН-кислотность этого фрагмента небольшая, а электрофильность амидного карбонила также весьма невелика, даже внутримолекулярная конденсация требует катализа очень сильными основаниями. Но даже при использовании амида натрия требуется температура порядка 250 ^оС; тем не менее, используя еще более сильное основание – бутиллитий – удается провести реакцию при обычных температурах. Круг исходных соединений в этом методе достаточно ограничен, что сужает сферу применения метода.

2. Синтез Бишлера. Этот вариант использует вполне доступные исходные реагенты: ариламины и галогенкетоны:

Г алогенкетоны алкилируют ариламины с образованием ариламинокетонов (812). При действии кислот происходит циклизация этих соединений: О-протонирование группы С=О [интермедиат (813)], внутримолекулярное электрофильное замещение в бензольном ядре и, наконец, дегидратация образовавшихся соединений (814). Несмотря на внешнюю простоту, реакция не свободна от осложнений, связанных с изомеризацией ариламинокетонов (812).

Приведенные выше методы просты и понятны по схеме; менее очевидна схема следующего, самого «главного» метода синтеза производных индола.

3. Синтез Фишера. Это – наиболее важный метод синтеза производных индола. Открытый Э. Фишером в 1883 г., этот метод до сих пор открывает наибольшие возможности для синтеза самых разнообразных производных индола; появляются все новые модификации метода.

Метод заключается в циклизации арилгидразонов карбонильных соединений в присутствии протонных кислот или апротонных кислот Льюиса; циклизация сопровождается отщеплением аммиака:

Исходный альдегид или кетон должен содержать, по крайней мере, одну группу СН₂ в положении к карбонильной группе.

Механизм синтеза индолов по Фишеру установлен достаточно надёжно:

Арилгидразон таутомерно переходит в енгидразин (815) (таутомерия типа имин-енамин); последний протонируется по «енаминному» атому азота с образованием катиона (816). Далее следует ключевая стадия реакции – [3,3]-сигматропная перегруппировка – перициклическая реакция, по схеме напоминающая перегруппировку Коупа (стр. 104) (еще в большей степени она напоминает орто-бензидиновую перегруппировку – см. стр. 397). Первоначальный продукт перегруппировки – соединение (817) – изомеризуется в более стабильный ароматический амин (818); далее следует внутримолекулярное присоединение ариламиногруппы по связи С=⁺NH₂ с образованием соединения (819) [реально превращения (817)(818) и (818)(819) идут синхронно]. Наконец, неустойчивое соединение (819) (гем-диамин) отщепляет аммиак с образованием ароматического конечного продукта – производного индола.

Условия проведения синтеза Фишера весьма разнообразны. В качестве катализаторов используют минеральные кислоты (НС1, H₂SO₄, полифосфорную кислоту), муравьиную кислоту, неорганические кислоты Льюиса (ZnCl₂, BF₃); иногда реакцию проводят просто при нагревании без катализатора. Диапазон производных индола, полученных этим методом, весьма велик; проблемы, однако, могут возникнуть при использовании арилгидразонов несимметричных кетонов, содержащих две различные СH₂- группы. В этом случае могут образоваться два разных производных индола, и реакция не всегда региоселективна (впрочем, это общая проблема, связанная с реакциями положений несимметричных кетонов, – достаточно вспомнить альдольно-кротоновую конденсацию). Проблемы региоселективности могут возникнуть и в случаях, когда арилгидразоны содержат заместители (Z) в бензольном ядре.