XII.1.3.1. Пиразол и его производные

Получение

1. Наиболее общий метод синтеза производных пиразола – взаимодействие 1,3-дикарбонильных соединений или кетоэфиров с гидразином или монозамещенными гидразинами:

П ри взаимодействии 1,3-дикетона с гидразином образуется циклический азин (827), который переходит в более устойчивую ароматическую структуру пиразола (828) При взаимодействии 3-кетоэфира с монозамещенным гидразином вначале образуется гидразон по кетонной группе (829), затем происходит гидразинолиз сложноэфирной группы с образованием соединения (830), которое переходит в более устойчивую форму пиразолона-5 (831); пиразолон (831) находится в таутомерном равновесии с 5-гидроксипиразолом (832).

2. 1,3-Диполярное циклоприсоединение алифатических диазосоединений к алкинам было рассмотрено ранее (стр. 412).

Свойства

Реакции электрофильного замещения для пиразола идут труднее, чем для пиррола, но легче, чем для бензола. В отличие от пиррола, реакции электрофильных реагентов с пиразолами направлены не только на атом углерода, но и на атом азота (тот, который содержит неделокализованную электронную пару); из атомов углерода наиболее активен атом С⁴.

А лкилирование алкилгалогенидами (1) и ацилирование ацилхлоридами (2) идут по атому азота. Нитрование ацетилнитратом (3) также идет по атому азота; образовавшееся N-нитропроизводное при обработке H₂SO₄ переходит в 4-нитропиразол. Галогенирование в мягких условиях (4) проходит по положению 4.

XII.1.3.2. Имидазол и его производные

Система имидазола – одна из важных гетероциклических систем; производные имидазола имеют важное биологическое значение (аминокислота гистидин и продукт ее декарбоксилирования - гистамин).

Получение

Пожалуй, наиболее общим способом синтеза производных имидазола является нагревание формамида с галогенкетонами илигидроксикетонами(реакция Бредерека):

Д ругие способысинтеза моноциклических имидазолов имеют менее общий характер. В то же время для синтеза конденсированных производных имидазола хорошим общим методомявляется взаимодействие ароматических орто-диаминов с карбоновыми кислотами или альдегидами:

В частности, при взаимодействии о-фенилендиамина с муравьиной кислотой образуется незамещенный бензимидазол (833, R=Z=H).

Свойства

1. Кислотно-основные свойства. А. Прежде всего, стоит отметить высокую основность имидазола по сравнению не только с пирролом, но и с пиразолом. Это объясняется повышенной устойчивостью продукта его протонирования – бензимидазолиевого катиона; заряд в нем полностью делокализован между двумя атомами азота:

О сновность имидазола имеет важное биологическое значение: имидазольный фрагмент гистидинового звена в ферментах – наилучший акцептор протонов в ферментативных реакциях (в ферментах есть и много более оснóвные фрагменты, например, аргининовый, но они в физиологических условиях полностью протонированы и потому сродством к протону уже не обладают).

Б. Кислотность имидазола несколько выше, чем пиррола (примерно на три порядка): он достаточно легко депротонируется сильными основаниями по группе NH.

2. Электрофильное замещение в имидазоле протекает легко, но не всегда приводит к однозначным результатам; оно может проходить как по атому азота, так и по атому углерода. В отличие от пиррола нитрование и сульфирование имидазола можно проводить в кислых средах; при этом нитруется или сульфируется не сам имидазол, а имидазолиевый катион; он, естественно, вступает в эти реакции с трудом, при этом заместитель ориентируется в положение 4:

При взаимодействии имидазола с бромом без катализатора реагирует непротонированный имидазол; происходит замещение при всех атомах углерода, и образуется 2,4.5-трибромимидазол.

Алкилирование и ацилирование идет по атому азота; особенно важно ацилирование:

1 -Ацилимидазолы (834) – прекрасные ацилирующие реагенты, сравнимые с хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот. Хотя формально 1-ацилимидазолы можно отнести к амидам, их взаимодействие с нуклеофилами (спиртами, аминами) идет очень легко, т.к. неподеленная пара атома N¹ делокализована по имидазольному циклу и не пассивирует карбонильную группу, а имидазольный фрагмент – прекрасная уходящая группа (т.к отщепляется в виде устойчивой ароматической системы). Ацилирование соединениями (834) в ряде случаев предпочтительнее использования хлорангидридов, т.к. при этом не выделяется НС1 (что может привести к побочным реакциям).