Клітинна ланка набутого імунітету
Як зазначалося вище, клітинні реакції набутого імунітету забезпечуються Т-лімфоцитами. Важливо відмітити, що на відміну від В-лімфоцитів, Т-клітини розпізнають не натуральний антиген, а лише його частину – так званий імуногенний пептид.
Розрізняють декілька субпопуляцій Т-лімфоцитів: Т-хелпери, цитотоксичні Т-лімфоцити (Т-кілери) і Т-клітини пам'яті.
На поверхні всіх Т-лімфоцитів перебуває низка специфічних молекул
1) ТАГРР за структурою подібний до молекули імуноглобуліну, але не тотожний йому. Він побудований з константної ділянки, за рахунок якої утримується на мембрані клітини, і двох варіабельних ділянок, що безпосередньо беруть участь у розпізнаванні імуногенного пептиду. ТАГРР працює в комплексі з так званою CD3-структурою, що передає активаційний сигнал всередину клітини при збудженні ТАГРР. Відсутність таких молекул призводить до розвитку тяжкого імунодефіцитного захворювання.
2) CD2 – це поверхневий антиген, який виявлений на всіх зрілих периферійних Т-лімфоцитах. За природою СD2 (LFA-2) є адгезивною молекулою. CD2-рецептор бере участь у процесі активації Т-лімфоцитів, що важливо для проліферації клітин у тимусі.
3) CD3 – це комплекс молекул, який є сигнальною частиною антигенрозпізнавального рецептору Т-лімфоцита. Розпізнавання імуногенного пептиду, асоційованого з HLA ІІ класу, є специфічним сигналом для активації зрілого Т-лімфоциту. При цьому отриманий сигнал від ТАГРР по CD3-структурі передається всередину клітини.
4) Рецептор до мітогенів – при взаємодії деяких лектинів рослинного походження (фітогемаглютиніну (ФГА) і конканаваліну А (Кон-А)) виникає активація, трансформація та проліферація Т-лімфоцитів у культурі in vitro. Ця властивість використовується для оцінки проліферативної активності Т-лімфоцитів (реакція бласттрансформації [РБТЛ]).
5) CD4 – це молекула, яка перебуває на субпопуляції Т-хелперів, і є необхідною для взаємодії ТАГРР з молекулою HLA ІІ класу. У зв’язку з цим маркер CD4 отримав назву корецептору. Функція CD4-корецептору полягає стабілізації комплексу HLA II – імуногенний пептид на поверхні антигенпрезентуючої клітини під час здійснення антигенної презентації. Слід зазначити, що молекула СD4 використовується збудником ВІЛ-1 у якості рецептору для проникнення в імунокомпетентні клітини.
6) CD8 – поверхневий маркер, який експресується на мембранах цитотоксичних Т-лімфоцитів. Молекула CD8 виступає у ролі корецептору під час взаємодії АГРР Т-кілера із комплексом молекула HLA І класу – імуногенний пептид, який експресується на поверхні скомпрометованої клітини.
Далі мова буде йти про основні функціональні відмінності між окремими субпопуляціями Т-лімфоцитів.
Т-хелпери (СD4+ Т-клітини) - це лімфоцити, які індукують активацію, розмноження і диференціювання клітин інших типів. Саме Т-хелпери виконують регуляторну роль при здійсненні імунної відповіді.
Існує щонайменше три різновиди хелперів – Т-хелпери 1-го типу (Th 1), Т-хелпери 2-го типу (Th 2) і Т-хелпери 3 типу (Th 3). Субпопуляції хелперів відрізняються за комплектом продукованих цитокінів, тобто за здатністю спрямовувати розгортання імунної відповіді в певний напрямок.
Th 1 продукують переважно ІЛ-2, ІФН- і ПНФ-α і β. Ці цитокіни активують цитотоксичні Т-лімфоцити, макрофаги і природні кілери, які є компонентами клітинних реакцій імунітету.
Th 2 синтезують переважно ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, що призводить до активації гуморальної ланки імунітету і синтезу антитіл.
Тh 3 продукують переважно ІЛ-10 і ТФРβ, які чинять фізіологічну імуносупресивну дію і сприяють завершенню імунної відповіді.
Спектр основних поверхневих молекул Т-хелперу наведений на рис. 4.
Рис 4. Спектр основних поверхневих молекул Т-хелперу
Цитотоксичні Т-лімфоцити (або СD8+ Т-клітини) є лімфоцитами, що наділені безпосередніми ефекторними (пошкоджуючими) функціями. Т-кілери (англ. to kill – вбивати) здійснюють знищення вірусІФНікованих, мутантних і пухлинних клітин.
В циркуляції цитотоксичні Т-лімфоцити існують у вигляді клітин-попередників. Для їх активації і остаточного дозрівання, що ініціюється Т-хелперами 1 типу, потрібен певний час (7-10 днів).
Т-кілери атакують клітини-мішені шляхом виділення лімфотоксину (ФНП-β), перфоринів і гранзимів. Перфорини утворюють патологічні пори в мембранах атакованих клітин, а гранзими, надходячи через зазначені пори до цитоплазми клітини, активують її апоптоз (запрограмовану загибель).
Т-супресори. Сьогодні окремої субпопуляції Т-супресорів не виділяють, оскільки встановлено, що практично всі Т-лімфоцити залежно від умов можуть виконувати супресорну функцію. Особливо активними в цьому плані є так звані CD4+CD25+ Т-лімфоцити. Таким клітинам надають особливої ролі у підтриманні імунної толерантності та в обмеженні імунної відповіді на ендо- і екзогенні антигени з метою попередження виникнення гіперергічних реакцій.
Т-клітини пам'яті утворюються після взаємодії з антигеном і існують протягом тривалого часу після його елімінації (від кількох місяців до десятків років). Завдяки цим клітинам виникає вторинна імунна відповідь при повторному надходженні антигену, яка, в порівнянні з первинною, характеризується більш короткою латентною фазою, більш інтенсивним антитілоутворенням з переважною продукцією IgG, а також більш високою активністю цитотоксичних Т-лімфоцитів.
ГУМОРАЛЬНА ЛАНКА НАБУТОГО ІМУНІТЕТУ
Гуморальний імунітет забезпечується антитілами (імуноглобулінами). За хімічною природою антитіла є глікопротеїнами. Синтез антитіл здійснюють активовані В-лімфоцити після трансформації в спеціалізовані антитілопродукуючі клітини – плазмоцити.
Популяція В-лімфоцитів є неоднорідною. Розрізняють так звані В1-лімфоцити, які здійснюють синтез природних антитіл, та В2-лімфоцити, що продукують специфічні антитіла.
Основні властивості антитіл:
Специфічність – здатність реагувати лише з одним із безлічі антигенів
Валентність – здатність до одночасної взаємодії з певною кількістю антигенних детермінант
Афінність – ступінь спорідненості до специфічної антигенної детермінанти
Авідність – міцність зв’язку зі специфічною антигенною детермінантною
Активація В-лімфоцитів відбувається після специфічної взаємодії їх рецепторів антигенного розпізнавання (ВАГРР) з антигеном, що надійшов до організму. ВАГРР є тими самими антитілами, які здатен синтезувати даний В-лімфоцит. Такі антитіла не секретуються клітинами до тканинної рідини, а залишаються фіксованими на зовнішній поверхні мембрани. При зв’язуванні специфічного антигену вони активують В-клітину. Однак цього стимулу недостатньо для повноцінної активації. Необхідною є взаємодія з активованим Т-лімфоцитом, що називається хелпером (від англ. to help – допомагати), яка полягає у безпосередньому контакті з Т-лімфоцитом та у впливі синтезованих ним імунних медіаторів – цитокінів (зокрема, ІЛ-4, ІЛ-5 та ІЛ-6).
Суть безпосереднього контакту між двома лімфоцитами полягає у антигенній презентації та взаємодії між молекулою CD40, що експресується на поверхні активованої В-клітини, та CD40-лігандом (CD40L), що з’являється на мембрані активованого Т-лімфоциту. При антигенній презентації В-лімфоцит виступає у ролі антигенпрезентуючої клітини. Т-хелпер, якому презентує імуногенний пептид В-клітина, є компетентним, оскільки на момент контакту з В-лімфоцитом вже отримав ІФНормацію про антиген від клітин природженого імунітету. За рахунок антигенної презентації активовані Т-хелпери відбирають специфічні до антигену В-лімфоцити. Взаємодія між молекулами CD40 і CD40L надає так званий костимуляційний сигнал, що захищає від апоптозу і посилює ступінь активації.
У випадках, коли в організм надходить полімерний патоген, що складається з багатьох повторюваних антигенних детермінант, можлива активація В-лімфоциту без участі Т-хелперів (так звана Т-незалежна продукція антитіл). В такому випадку взаємодія чисельних епітопів-мономерів патогену з імуноглобуліновими рецепторами В-лімфоциту створює на обмеженій мембранній площі достатньо сильний локальний стимуляційний сигнал для активації В-клітини. Проте при цьому синтезуються лише Ig М і не формується імунна пам’ять.
В-лімфоцитам властива слабка здатність до рециркуляції, тому кількість їх у крові складає не більше 30%. Серед них переважають клітини з коротким життям, рідше зустрічаються В-лімфоцити із довгим періодом існування, які відносяться до пула клітин пам’яті. Під впливом антигенної стимуляції (за участю Т-клітин) більшість В-лімфоцитів перетворюється у бласти (реакція бласттрансформації). Реакція бласттрансформації є унікальним процесом, оскільки при цьому зрілі клітини зазнають трансформації у зворотньому напрямку до більш молодих форм. Бласти активно проліферують, а потім перетворюються у плазматичні клітини, які здатні синтезувати антитіла, однак позбавлені проліферативної активності. Частина клону перетворюється у клітини пам’яті. При повторній стимуляції антигеном вони активуються набагато швидше, ніж вихідні В-лімфоцити, і забезпечують (за участю Т-клітин) швидкий синтез великої кількості специфічних антитіл.
Рис. 6. Спектр основних поверхневих молекул В-лімфоциту
Існує 5 класів імуноглобулінів: IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, які відрізняються за будовою константних ділянок важких ланцюгів та функціональними властивостями. Імуноглобуліни різних класів мають загальні риси будови, однак між ними існують певні структурні відмінності.
Мономерна молекула імуноглобуліну (рис. 7) має Y-подібну форму і складається з двох важких та двох легких ланцюгів, що мають різну довжину і поєднані дисульфідними зв’язками. Ланцюги складаються з амінокислот певної послідовності. Кожна молекула імуноглобуліну має два однакових Fab-фрагменти, кожен з яких складається із легкого й частини важкого ланцюга і містить антигензв’язуючий сайт (ділянку), і один Fc-фрагмент (константну зону), утворений продовженням важких ланцюгів. За допомогою константної ділянки імуноглобулін зв’язується з рецептором до Fc-фрагменту мембран різних клітин (макрофагів, дендритних клітин, В-лімфоцитів). Кінцеві ділянки важкого та легкого ланцюгів Fab-фрагмента достатньо різноманітні (варіабельні) і специфічні до певного антигену. Окремі зони цих ланцюгів відрізняються гіперваріабельністю (особливою різноманітністю). Шарнірна зона, яка розташована між двома варіабельними та константною ділянкою, дозволяє вільно зміщуватися Fab-фрагментам відносно один одного та відносно Fc-фрагменту, що має важливе значення для ефективної взаємодії антитіл з антигенними детермінантами (дозволяє “прилаштовуватись” до антигену).
Рис 7. Будова імуноглобуліну класу G
IgM є пентамером, оскільки складається із п’яти молекул, з’єднаних джоїнг-ланцюгом (англ. to join – зв’язувати). Загалом IgM здатний зв’язати 10 молекул антигену, однак це не завжди можливо у зв’язку зі стеричними обмеженнями молекули. На долю IgM припадає близько 10% загальної кількості імуноглобулінів. До класу IgM відноситься основний пул антитіл проти полісахаридних антигенів та антигенів грам-негативних бактерій, а також ревматоїдний фактор і гемаглютиніни груп крові. Імуноглобуліни цього класу синтезуються у відповідь на більшість антигенів на ранніх стадіях імунних реакцій, тому IgM належать до первинної імунної відповіді. В подальшому відбувається переключення на синтез IgG (або антитіл іншого класу), які є більш специфічними і краще проникають до тканин у зв’язку з меншим розміром. Проте ІgМ ефективніше за інші антитіла активують систему комплементу. Ці імуноглобуліни не проходять крізь плаценту, але синтезуються плодом.
IgG – є мономером і складається з двох важких та двох легких ланцюгів. Такі антитіла є бівалентними, оскільки містять два Fab-фрагменти. Клас IgG має 4 ізотипи (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), які відрізняються ефекторними функціями та специфічністю. Антитіла до ЛПС відносяться до субкласу IgG2, антирезусні антитіла - до IgG4. Антитіла субкласів IgG1 та IgG4 беруть участь в опсонізації. Для цього вони специфічно зв’язуються посередництвом Fab-фрагментів зі збудником, а через Fc-фрагмент – із відповідними рецепторами фагоцитів, що сприяє фагоцитозу.
Вміст IgG складає 70-75% загальної кількості імуноглобулінів, ці антитіла проходять крізь плаценту і добре активують систему комплементу.
До імуноглобулінів класу G відносяться антитіла проти більшості антигенів різної природи. Насамперед, з цим Ig пов’язують захист від грам-позитивних бактерій, вірусів (зокрема, від вірусу поліомієліту, де IgG належить провідна роль), токсинів. IgG вважається імуноглобуліном вторинної імунної відповіді.
IgA може зустрічатись у формі мономерів, димерів та тримерів. Він має сироваткову (IgA1 та IgА2) і секреторну форми, які істотно різняться між собою. Секреторний імуноглобулін А (sIgA) є двома молекулами сироваткового, поєднаними в єдину структуру джоїнг-ланцюгом. Особливістю sIgA є наявність секреторного (транспортного) компоненту, який забезпечує захист від протеолітичних ферментів. Секреторний компонент синтезується епітелієм слизових оболонок, а тому міститься тільки в антитілах, що працюють на слизових. Отже, sIgA перебуває у біологічних рідинах (молозиво, молоко, слина, бронхіальний та шлунково-кишковий секрет, жовч, сеча) і відіграє важливу роль у формуванні механізмів місцевого імунітету. sIgA протидіє масованому надходженню антигенів крізь слизові оболонки, перешкоджає прикріпленню бактерій до слизових, нейтралізує ентеротоксини, сприяє фагоцитозу. В атопічних реакціях він діє як блокуюче антитіло. Цей Ig не проникає крізь плаценту і не активує систему комплементу.
IgE – мономер, що міститься в незначній кількості у сироватці крові. Цей Ig бере участь у реакціях місцевого імунітету слизових, антигельмінтному захисті та атопічних реакціях. Імунні реакції проти гельмінтів здійснюються шляхом зв’язування специфічних IgE посередництовом Fab-фрагментів з антигенами збудника (гельмінта), а через Fc-фрагмент – з відповідним рецептором на еозинофілі. При цьому ініціюється реакція антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКОЦ), що призводить до загибелі гельмінта. Роль IgE у алергійних реакціях описана у розділі, що присвячена питанням атопії та псевдоатопії.
Останнім часом активно вивчається фізіологічна роль IgE у захисті слизових оболонок. Якщо ІФНекційний агент долає перешкоду, утворену sIgA, наступною лінією захисту є антитіла, що належать до класу IgE. Зв’язуючись з антигеном Fab-фрагментами, вони фіксуються Fc-фрагментом на мембранах тучних клітин або базофілів крові, що призводить до вивільнення біологічно активних речовин. IgE не проникають крізь плаценту і не здатні активувати систему комплемента.
IgD – імуноглобуліни, функція яких недостатньо вивчена. Відомо, що зрілість В-лімфоцитів визначається наявністю на їх поверхні саме молекул IgD. IgD не проникають крізь плаценту і не здатні активувати систему комплемента.
IgM і IgG синтезуються переважно в селезінці і регіонарних лімфатичних вузлах, IgА – в дифузних скупченнях солітарних фолікулів слизових оболонок, а IgE - переважно в регіонарних лімфатичних вузлах, слизових оболонках та шкірі.
ІМУННІ КОМПЛЕКСИ
Однією з найважливіших біологічних функцій Ig є зв'язування антигену й утворення імунного комплексу (ІК), що представляє собою фізіологічний процес, що перманентно протікає в організмі людини і спрямований на підтримку сталості його внутрішнього середовища. Утворення ІК— один із компонентів нормальної імунної відповіді. Воно повинне закінчуватися нейтралізацією або елімінацією антигену. Однак за певних умов ІК можуть фіксуватися в судинах і викликати запальну реакцію. Локалізація ІК залежить від місця їхнього формування і циркуляції з наступним відкладенням у тканинах; в останньому випадку, якщо процес набуває генералізований характер, це може привести до розвитку імунокомплексної патології.
Формування, "доля" і біологічна активність ІК залежать від багатьох факторів, і, насамперед, від природи антитіл і антигену, що входять до складу ІК, а також від їхнього співвідношення. Особливості ІК залежать від властивостей антитіл (клас, афінність, валентність, здатність зв'язувати комплемент, швидкість синтезу) і антигену (розмір, валентність, заряд, розчинність, просторовий розподіл і щільність епітопiв — антигенних детермінант).
Важливою характеристикою ІК є їхній розмір. Установлено, що ІК, утворені при надлишку антитіл, хоча і здатні зв'язувати комплемент, однак мають великі розміри, нерозчинні, швидко фагоцитуються, мають обмежену патогенність. Найбільшим патологічним потенціалом володіють розчинні ІК середніх розмірів, сформовані при деякому надлишку антигену, здатні активувати комплемент.
У розвитку імунокомплексної патології велике значення мають також ступінь виразності антигенемії і тривалість персистенції антигену. Якщо тривалість циркуляції останнього в організмі невелика, то навіть за умови утворення імунних комплексів поразка тканин і клінічні прояви будуть транзиторними. Навпроти, якщо антиген тривалий час циркулює в організмі (хронічна ІФНекція, аутоантиген), то підтримуються умови для тривалого формування ІК і поразки тканин-мішеней.
Здатність активувати систему комплементу і взаємодіяти з рецепторами до Fс-фрагмента, розташованими на мембрані різних клітин, є найважливішою здатністю ІК, що визначає їхню роль у розвитку запалення і регуляції функціональної активності імунної системи.
Роль комплементу в розвитку імунокомплексного процесу подвійна. З одного боку, активація ІК системи комплементу супроводжується описаними вище біологічними змінами і є головним фактором розвитку імунного запалення. З іншого боку, комплемент здатний розчиняти ІК, приводити навіть до зникнення комплексів, що відклалися в тканинах. Можливо, це пояснюється тим, що при включенні СЗb у решітку ІК не тільки змінюються первинні зв'язки антигену й антитіла, але може відбуватися її перебудова шляхом розриву неспецифічних міжмолекулярних зв'язків за рахунок конкурентного зв'язування СЗb, що володіє великою спорідненістю до тих Fс- або Fab-детермінантам IgG, що формують ці зв'язки.
ІК, взаємодіючи з клітинними рецепторами, здатні активувати різноманітні клітини: Т-, В-лімфоцити, моноцити, макрофагоцити, гранулоцити (нейтрофільні, еозинофільні і базофільні), тромбоцити, еритроцити, що мають на мембрані рецептори до Fс-фрагмента IgG. Крім того, В-лімфоцити, моноцити, макрофагоцити і нейтрофільні гранулоцити мають також рецептор до СЗb.
Тромбоцити людини у відповідь на вплив ІК виділяють вазоактивні аміни, фосфоліпідний прокоагулянт, фактори 3 і 4 тромбоцитів, що збільшує судинну проникність і дозволяє ІК відкладатися в базальних мембранах стінок судин. При контакті ІК із нейтрофільними гранулоцитами з останніх' виділяються гранули, що містять протеолітичні ферменти й основні пептиди. Зазначені речовини також збільшують судинну проникність, стимулюють тканинні базофіли й утворять тромбопластини, що в остаточному підсумку приводить до активації системи згортання крові.
Еозинофільні гранулоцити, активовані ІК, мають цитотоксичні властивості.
Базофільні гранулоцити здатні зв'язувати IgЕ, що фіксуються на їхній поверхні. При взаємодії антитіл з антигеном виділяється вміст гранул базофілів: гістамін, гепарин, анафілактична субстанція, що повільно реагує, анафілактичний фактор хемотаксису еозинофільних гранулоцитів і фактор, що активує тромбоцити. Ці зміни сприяють підвищенню судинної проникності, унаслідок чого створюються сприятливі умови для відкладення ІК у тканинах.
У результаті взаємодії ІК із моноцитами і макрофагоцитами відзначається активація цих клітин і елімінація ІК. При контакті ІК із рецептором до Fс-фрагмента або СЗb, експресованними на мембрані цих клітин, виникають різні реакції: у першому випадку секретуються гідролітичні ферменти і наступає фагоцитоз ІК; у другому — ІК прикріплюються до макрофагоцитів, але поглинання їх при цьому не відбувається.
Взаємодіючи з рецепторами лімфоцитів, ІК беруть участь у регуляції імунної відповіді. У малих концентраціях вони здатні викликати проліферацію В-лімфоцитів, а у великих — гнітити. Пригнічення імунної відповіді можливо також за рахунок підвищення активності Т-супресорів під впливом великих концентрацій ІК, зокрема, що містять IgG. ІК здатні пригнічувати активність К- і ЕK-клітин. Велике значення в регуляції імунної відповіді надається імунним комплексам, що містять ідиотип-антиідиотипічні антитіла.
Нижче підсумовані можливі механізми, за допомогою яких ІК модулюють гуморальну і клітинну відповідь, супресуючи (подавляючи) або стимулюючи (посилюючи) його.
ІК взаємодіють не тільки з клітинами крові, але і з клітинами різних тканин, що несуть Fс- і СЗ-рецептори (епітеліоцити, ендотеліоцити, гепатоцити, фібробласти, мезангіальні клітини й ін.). Цілком можливо, що наявність подібних рецепторів у тканинах є визначальним моментом при локалізації ІК.
Велика частина ІК, особливо великих і комплементів"язуючих, виводиться із судинного русла фагоцитами і, насамперед, зірчастими ретикулендотеліоцитами. Комплекси невеликого розміру або не здатні зв'язувати комплемент, частково відаляючись селезінкою, або фіксуються в клубочках ниркового тільця, легеневої тканини, стінках кровоносних судин або судинних сплетень. Цікаво, що захоплення ІК, що включають IgM і СЗb, відбувається переважно в печінці, у той час як очищення еритроцитів, навантажених IgG, — у селезінці. Як правило, ІК, що відклалися в тканинах, безвісти зникають у результаті місцевої активації комплементу і наступного фагоцитозу місцевими тканинними фагоцитами. Якщо циркулюючі ІК по тій або іншій причині вчасно не елімінуються системою мононуклеарних фагоцитів (моноцитарно-макрофагальною системою) печінки і селезінки, то велика їхня кількість потрапляє в тканини. При функціональній недостатності або перевантаженні місцевих захисних факторів активується система комплементу з розвитком дисемінованного внутрішньосудинного згортання крові, утворенням фібринових тромбів, "залученням" циркулюючих моноцитів, макрофагоцитів і виникненням запальної реакції.
Таким чином, зниження активності системи комплементу, блокада моноцитарно-макрофагальної системи, підвищення проникності судин, зниження функціональної активності місцевих захисних факторів — основні причини, що приводять до відкладення великої кількості ІК у тканинах.
В останні роки встановлено, що хвороб, які асоціюються з ІК, дуже багато: аутоімунні, гломерулонефрит, пухлини, ІФНекційні захворювання бактеріальної, вірусної і паразитарної етіології, деякі шкірні, легеневі, очні захворювання й інші.
Варто розрізняти аутоімунні і імунокомплексні захворювання. Механізми розвитку аутоімунних захворювань мають істотні відмінності, про що буде сказано нижче. У той же час це не значить, що обидва процеси не перехрещуються. Так, аутоімунне захворювання, що розвилося може стати причиною вираженої і тривалої антигенемії, що створить умови для формування ІК і приєднання імунокомплексного компоненту, що зважчують перебіг хвороби. І навпаки, патологічний процес, викликаний відкладенням ІК у якомусь органі, при несвоєчасному купуванні може привести до формування змінених аутоантигенів, порушенню гормонально-імунних взаємовідношень, зриву природної толерантності і розвитку аутоімунної реакції. Прикладом такого процесу може бути гломерулонефрит, що виник після стрептококової ІФНекції, — захворювання з вираженим імунокомплексним механізмом. При хронічному протіканні процесу в таких хворих виявляються протиниркові аутоантитіла і сенсибілізовані лімфоцити.
Важлива роль у персистенції ІК і в розвитку на цій основі аутоімунного процесу приділяється вродженим або придбаним порушенням у системі комплементу, зокрема, недостатності перших компонентів комплементу (СІ, С4, С2).
АНТИГЕНИ ГОЛОВНОГО КОМПЛЕКСУ ГІСТОСУМІСНОСТІ: БУДОВА, ВЛАСТИВОСТІ ТА ФУНКЦІЇ.
Головною властивістю імунної системи людини є здатність розрізняти «своє» від «чужого». Під «чужим» мається на увазі будь-яка генетично чужорідна ІФНормація, на яку в нормі повинна розвиватися імунна відповідь. «Своїми» є власні клітки й тканини організму до яких на певному етапі онтогенезу формується імунологічна толерантність, тобто імунна відповідь до них не розвивається. Цей принцип лежить в основі гомеостазу організму - його цілісності.
Механізм збереження гомеостазу, тобто вміння відрізняти «своє» від «чужого», пов'язаний із системою генів, що детермінують синтез клітинами організму спеціальних молекул - глікопротеінів, які специфічні для кожного індивідуума. Ці молекули були відкриті наприкінці 50-х років французьким дослідником Жаном Доссе й у наслідку названі антигенами гістосумісності. Таку назву вони одержали у зв'язку з тим, що на них розвивається aктивна імунна відповідь у реципієнта при пересадженні аллогенного органу. Дані антигени також називають трансплантаційними антигенами.
Бурхливий розвиток трансплантації органів і тканин стимулював активне вивчення структури й функції антигенів гістосумісності. У цей час відомо, що гени, що кодують їхній синтез, розміщені в людини на короткому плечі шостої хромосоми, а ділянка, де вони локалізовані, називається головним комплексом гістосумісності ( ГКГ).
Оскільки Жан Доссе вперше виявив антигени гістосумісності на лейкоцитах крові, система цих антигенів у людини поєднується за назвою «лейкоцитарні антигени людини», скорочено - HLA (Human Leukocyte Antigens). Відповідна ділянка на 6-й хромосомі, де розміщені гени, що кодують дані антигени, одержав назву HLA -Комплексу.
Гени HLA - системи представлені 3-мя групами, котрі одержали назву гени гістосумісності класу I, II і III. Точно так само згруповані й молекули (антигени) на клітинах організму, синтез яких кодують ці гени.
У групу генів HLA І класу входять локуси В, С, Е, А, G, F; з них локуси А, В, С називаються «класичними» і кодують добре вивчені традиційні трансплантаційні антигени гістосумісності. Ці класичні антигени HLA присутні на всіх ядерних клітинах організму людину, причому їх менше на міокардіоцитах, кістякових м'язах, кістковій тканині, ендотелії роговиці, а на нитках трофобласту вони відсутні взагалі. Роль антигенів (або молекул ) I класу, кодируемых локусами Е, G, і F, ще повністю не вивчена. Однак, доведене, що на клітинах трофобласта представлені продукти локусу G, які відіграють важливу роль у взаєминах системи мати-плід (див. відповідний методичний посібник), захищаючи плід від імунної системи матері.
Аллельные варіанти генів А, В, С - локусів кодують близько 40 специфичностей HLA-антигенів по локусу А, більш 100 специфичностей по локусу В и близько 20 - по локусу С. На практиці широкий поліморфізм і висока специфічність молекул HLA - антигенів демонструється при трансплантації аллогенных органів розвитком кризів відторгнення у випадку гістонесумісності по системі HLA донора та реципієнта.
Інша група генів у складі HlА- системи - це гени HLA класу II. Вони становлять три «класичні» локуси - DR, DP і DQ, які кодують синтез відповідних молекул. Ці молекули, на противагу антигенам I класу, представлені тільки на антигенпрезентуючих клітинах - макрофагах, нейтрофилах і дендритних клітинах, В-лімфоцитах. Гени класу II розміщені поблизу центромеры 6-й хромосоми й крім 3-х « класичних» локусів включають ще 2 нових - LMP і ТАР. Ці локуси наділені особливими функціями, про що буде сказане нижче.
Антигени II класу також достатньо поліморфні (крім DP), особливо які кодуються локусом DR. На сьогодні серологічно визначено близько 30 специфічностей DR -антигенів. Кожний з генів HLA - комплексу представлений на 6-й хромосомі тем, або іншим аллельным варіантом, які для деяких локусів налічуються десятками. Залежно від аллеля кодується певна, строго специфічна для даного індивіда молекула антигену HLA. Цим і обумовлена різноманітність (поліморфізм) трансплантаційних антигенів гістосумісності. Специфічності молекул HLA по кожному локусу, відповідно, що кодує алелі, відрізняються між собою завдяки різній послідовності амінокислотних залишків.
Антигени II класу тісно пов'язані з характеристиками системного імунітету. Несумісність по цих молекулах суттєво погіршує результати трансплантації аллогенних органів.
Гени HLA класу III також перебувають на короткім плечі 6-й хромосоми. Відповідні ним локуси розташовані між генами I і II класів. Вони не кодують молекули антигенів гістосумісності. Однак, кодують синтез цілого ряду найважливіших біохімічних структур. Так, ген CYR 21 «стежить» за активністю ензиму цитохрому Р450, дефіцит якого приводить до розвитку конгенітальной адреналовой гіперплазії. Гени С4А и С4В кодують 4-й компонент комплементу. Відсутність гена С4А («С4А нульовий алель») у людини сприяє схильності до системного червоного вовчака й іншим аутоімунних захворювань. Ген В активує В- фактор, який бере участь в альтернативного шляху активації комплементу. Функція гена С2 важлива у зв'язку з тим, що дефіцит С2-компонента є найбільш частою формою недостатності системи комплементу в людини. Такий дефіцит виявлений в 40% хворих СЧВ.
Важливі так звані гени теплового шоку - НSР 70 (heat shock protein). Вони кодують синтез речовин, що виявляють захисний вплив на клітину при стресі, викликаному різними фізичними й хімічними факторами.
Локус TNF (tumor necrosis factors) складається з генів А и В, які детермінують TNFα И TNFβ - фактор некрозу пухлини. Ці речовини несуть найважливішу біологічну функцію, будучи цитокінами, які виявляють цитотоксичний ефект на ракові клітки, плеєтропний вплив на різні популяції лімфоцитів, нейтрофіли й эндотелій судин, а також підсилюють експресію на ендотеліоцітах антигенів HLA класу I. Виразність експресії HLA -антигенів на поверхні клітин має важливе значення Вона знижується при цілому ряді негативних впливів на організм. Підвищення рівня експресії HLA може спостерігатися під дією TNF, ІФН й інших цитокинов. Крім того, під впливом ІФН-γ експресуються молекули HLA класу II на тих клітинах, де вони звичайно не виражені - на Т-лімфоцитах, ендотеліальних і епітеліальних клітинах.
Досягнення останнього років у дослідженні генетичної структури і біологічної ролі ГКГ дозволили визначити, принаймні, дві основні його функції, що мають загальнобіологічне значення. До них відносяться:
1) роль трансплантаційних антигенів у міжклітинних взаємодіях при реалізації імунної відповіді;
2) функція НLА- регіону, зв'язана з імунологічної реактивністю організму в цілому.
У першому випадку мова йде про те, що молекули ГКГ є тими структурами, за допомогою яких здійснюється презентація чужорідного антигенного матеріалу для наступного розпізнавання антигенрозпізнавальним Т-клітинним рецептором.
В другому випадку мова йде про існування в НLА-регіоні спеціального гена імунної відповіді (Ir — imunne response), наявність якого визначає здатність даного організму розвивати імунну відповідь на конкретний антиген; ця ж функція HLA-регіону зв'язана зі схильністю до ряду захворювань.