3.3.3. Биохимические основы токсического действия

ксенобиотиков

Механизмы токсического повреждения биохимических структур ядами могут быть ферментативной и неферментативной природы.

3.3.3.1. Биохимические основы токсического

действия ферментативной природы

Наиболее распространенные механизмы повреждения биохимических структур ядами основаны на воздействии последних на ферментные системы организма [20], [22]. Этот процесс может осуществляться по двум направлениям. По механизмам первого направления токсичные вещества модифицируют активность ферментов путем прямого взаимодействия с ними. По механизмам второго направления токсичные вещества нарушают ферментативную активность путем косвенного воздействия на ферментные системы.

Механизмы токсического действия первого направления могут быть объединены в четыре группы:

• подавление активности ферментов путем действия на них антихолин-эстеразных соединений;

• блокирование токсичными веществами атомов металлов, входящих в состав ферментов;

• взаимодействие ядов реакционно-способными функциональными группами, блокада или разрушение которых приводит к утрате или снижению активности фермента;

• воздействие по типу летального синтеза.

К группе антихолинэстеразных соединений относятся вещества, способные угнетать активность ацетилхолинэстеразы. К ним относятся многочисленные фосфорорганические соединения (алкилпирофосфаты, алкилтиофосфаты, хлоралкиловые эфиры фосфорной кислоты, эфиры тиофосфорной кислоты и др.), производные сульфоновой кислоты (C₆H₅CH₂SO₂F и др.), карбаматы (эзерин и др.) и четвертичные аммониевые основания.

Фосфорорганические соединения, производные сульфоновой кислоты, карбаматы блокируют эстеразную, а четвертичные аммониевые основания – анионную часть каталитического центра. Являясь структурным аналогом субстрата, токсичное вещество выступает в роли квазисубстрата или псевдосубстрата и легко вступает во взаимодействие с нуклеофильной группировкой активного центра фермента. При воздействии на ацетилхолинэстеразу антихолинэстеразных соединений образуется устойчивый фермент – ингибиторный комплекс. Прочность связи такого комплекса значительно выше ферментсубстратного комплекса. Связь фермента с ядом разрушается медленно, и фермент перестает функционировать.

Ацетилхолинэтераза присутствует в центральной нервной системе (преимущественно в области постсинаптических мембран), в эритроцитах. При инактивации ацетилхолинэстеразы и изъятии ее из цепи биохимических реакций происходит чрезмерное накопление в нервной клетке физиологического ацетилхолина, что приводит к блокированию передачи нервных импульсов и к различным проявлениям токсического действия ядов.

Блокирование токсичными веществами атомов металлов, входящих в состав ферментов, вызывают цианиды (неорганические соединения, содержащие CNгруппу), нитрилы (органические соединения, содержащие одну или несколько цианогрупп CN), монооксид углерода СО, сероводород H₂S и др. Наиболее тяжелые формы проявления токсического действия они вызывают при воздействии на дыхательные ферменты, обеспечивающие нормальное протекание окислительных реакций, которые являются основным источником образования и аккумулирования энергии в клетке (сопряженных с фосфорилированием), и окислительных реакций, которые протекают в мембране эндоплазматического ретикулума (несопряженные с фосфорилированием и не сопровождающиеся аккумулированием энергии в микроэргах). Монооксид углерода и ионы CN^– и HS^– соединяются с атомами железа в цитохромах, представляющих собой гемсодержащие ферменты, катализирующие внутриклеточные реакции окисления (тканевое дыхание).

Ферментативные процессы тканевого окисления (потребление клетками кислорода) состоят из двух звеньев. Первое звено процессов включает в себя отщепление водорода от окисляющегося субстрата. Эта часть окислительных реакций в клетках катализируется ферментами из группы дегидраз. Второе звено клеточного окисления приводит к образованию одного из важнейших конечных продуктов окисления – молекулы воды. Это звено внутриклеточных реакций окисления катализируется группой гемсодержащих ферментов цитохромами и цитохромоксидазой, содержащих атомы железа переменной валентности. Этот конечный этап клеточного окисления схематично может быть представлен в виде двух следующих реакций [20]:

2 белок – R – Fe²⁺ + ½O₂ 2 белок – R – Fe³⁺ + ½O₂^2–

восстановленная окисленная

цитохромоксидаза и цитохромоксидаза

½O₂^2– + 2H⁺  H₂O

Алкилизоцианиды взаимодействуют как с окисленной, так и с восстановленной формой фермента. Монооксид углерода вступает в реакцию лишь с восстановленной формой, а CN^– и HS^– ионы, вследствие особого химического сродства к железу (III), избирательно (хотя и обратимо) взаимодействуют с окисленными молекулами цитохромоксидазы. В результате таких взаимодействий тормозится течение нормального процесса тканевого дыхания. Вследствие этого в организме быстро формируется патологическое состояние, известное под названием тканевой, или гистотоксической гипоксии, что проявляется удушьем, тяжелыми нарушениями работы сердца, судорогами, параличами.