4.1. Параметры токсикометрии

Представление о реальной опасности острого или хронического отравления дают количественные критерии токсического воздействия на организм различных ксенобиотиков. Для каждого яда есть граница эффективных концентраций, ниже которых вредного действия не наступает. Количественные критерии такой границы определяются в зависимости от биологической активности вещества, пути его поступления в организм, метаболических превращений, вызываемого им эффекта и т.п. При этом основными характеристиками токсичности являются дозы проникающего в организм вещества, способные вызывать какие-либо изменения в организме.

4.1.1. Характеристики токсичности вещества

Основное положение токсикологии гласит, что эффект от воздействия любого вещества, включенного в метаболизм, зависит от его количества. Поскольку одно и то же количество вредного вещества может оказаться чрезмерным для организма с малой массой и совсем незначительно воздействовать на организм с большой массой, введена относительная единица, которая называется дозой. Практический интерес представляют дозы вещества, поступающего ингаляционным путем, перорально, через кожу, внутривенно или внутримышечно [3], [15], [22].

При ингаляционных отравлениях доза определяется произведением концентрации паров или аэрозоля на время вдыхания: С, мг/м³мин^–1. При поражении другими путями доза определяется как отношение массы попавшего в организм вещества к массе индивидуума, мг/кг массы тела.

Все дозы (концентрации) ядов, вызывающие тот или иной эффект при воздействии на организм, по степени возрастания эффекта условно делят на пять групп:

• без заметных эффектов;

• стимулирующего действия;

• имеющие терапевтический эффект;

• проявляющие токсический или повреждающий эффект;

• вызывающие летальный исход.

Практический интерес представляют эффективные (несмертельные) дозы (ED или EС) и летальные (смертельные) дозы:

• LC  при ингаляционном отравлении;

• LD или LC – при других видах воздействия.

Различают летальные дозы LD₀, LD₁₆, LD₅₀, LD₈₄, LD₁₀₀. Аналогичные количественные оценки имеют летальные дозы при ингаляционном отравлении и эффективные дозы. Цифра в индексе показывает вероятность (в %) гибели организмов для летальных доз или вероятность появления желаемого эффекта для эффективных доз. Наибольшее практическое применение получили величины среднеэффективных ED₅₀ и среднелетальных LC₅₀ или LD₅₀ доз, т.е. дозы вещества, вызывающие у половины всех взятых в опыт животных желаемый эффект или летальный исход.

Летальные дозы (концентрации) являются количественными характеристиками токсичности вещества. Численные значения летальных доз (концентраций) устанавливают для конкретных веществ по результатам воздействия их на лабораторных животных, и по сути они представляют собой оценку выносливости отдельного вида к воздействию индивидуального загрязнителя.

Зависимость между дозами (концентрациями) ксенобиотиков, с одной стороны, и эффектом – с другой, графически изображают в виде кривых дозаэффект, в большинстве случаев имеющих S-образный характер (рис. 12) [22].

К

100

50

0

A

B

C

ривые дозаэффект имеют участки, для которых небольшие изменения концентрации вызывают существенное нарастание эффекта, и участки, где значительные изменения концентраций приводят к слабому изменению эффекта.

Кривые дозаэффект могут выражаться также в виде гиперболы, экспоненциальной кривой или параболы. Такой вид кривых дозаэффект обусловлен биологической вариабельностью (различиями отдельных особей в чувствительности к тому или иному яду) и особенностями механизма взаимодействия ксенобиотика с биологическим субстратом в зависимости от концентрации яда в области рецептора.

Для ряда ксенобиотиков установлена корреляционная зависимость характеристик ингаляционной токсичности вещества от физико-химических свойств соединений (для белых мышей при двухчасовой экспозиции), описываемая уравнениями [22]:

• для летучих органических соединений, ммоль/дм³:

• для нелетучих органических соединений, ммоль/дм³ :

фосфорорганики

ароматических аминов

фенолов ;

• для газов и паров неорганических соединений, мг/дм³:

;

• для ионов металлов, в миллиатомах на 1 кг (ма/кг):

,

,

,

где М – молярная масса вещества, г/моль; d – относительная плотность, кг/м³; t^о_пл – температура плавления, ^оС; t^о_кип – температура кипения, ^оС; n_D – показатель преломления; I – энергия ионизации, кДж/моль; S – растворимость сульфидов в воде, г/100 г.

Расчет показателей токсичности проводят по всем имеющимся константам с последующим выведением среднего показателя.

При экспрессной оценке ингаляционной токсичности летучих органических веществ может быть использован примерный порядок среднелетальных концентраций без каких-либо расчетов по шкале градации температуры кипения, установленной для белых мышей при двухчасовой экспозиции:

Ткип., оС	190-156	155-130	129-105	104-80	79-55	до 55
Ориентировочные LC50, мг/дм3	5	10	20	40	80	160

Величины токсичности для одного и того же вещества в зависимости от пути проникновения в организм различны. Это обусловлено прежде всего различной биологической активностью вещества в зависимости от пути его поступления в организм, метаболических превращений, физиологических особенностей организма. Установленные корреляционные зависимости между параметрами острой токсичности при различных путях поступления в организм описываются следующими уравнениями:

Уравнение	Число опытов	Коэффициент корреляции
LD50 (перорально) = 1,78LD50 (под кожу)	156	0,84
LD50 (внутривенно) = 0,32LD50 (внутрибрюшинно)	107	0,82
LD50 (внутривенно) = 0,32LD50 (под кожу)	210	0,82
LD50 (внутривенно) = 0,10LD50 (перорально)	151	0,64
LD50 (внутрибрюшинно) = 0,32LD50 (перорально)	107	0,86

Классификация вредных веществ по степени токсичности в зависимости от пути поступления их в организм приведена в табл. 6 [22].

Таблица 6

Классификация вредных веществ по степени токсичности

Показатели	Классы токсичности
	Чрезвычайно токсичные	Высокотоксичные	Умеренно токсичные	Малотоксичные
LD50 (перорально), мг/кг	< 15	15-150	151-1500	> 1500
LD50 (ингаляционным путем), мг/дм3	< 0,5	0,5-5	6-50	> 50
LD50 (под кожу), мг/кг	< 100	100-499	500-2500	> 2500

При сравнении биологической активности различных веществ в ряде случаев пользуются пробит-логарифмическими сетками, в которых индекс токсичности вещества в организме рТ (моль/кг) определяется как отрицательный десятичный логарифм молярной концентрации (моль/кг) ксенобиотика (В) [7]:

рТ(В) = lg С_m (В).

Например, если установлено, что летальная доза вольфрамата натрия LD₁₀₀ = 1 ммоль/кг, то значение моль/кг, а индекс токсичности = 3,00.

Оценка токсичности по среднелетальным дозам и концентрациям дает представление об опасности ядов. Однако существуют и другие количественные критерии, позволяющие более полно оценить возможность токсичного воздействия на организм различных ксенобиотиков в реальных условиях.