1.Механизмы конкурентного и неконкурентного ингибирования ферментов. Значение для токсикологии. Лекарственные препараты как ингибиторы ферментов.

• Обратимое ингибирование

Ингибиторы связываются с ферментом слабыми нековалентными связями и при определённых условиях легко отделяются от фермента.

• Конкурентное ингибирование

• Ингибитор(структурный аналог субстрата) связывается с активным центром фермента, тем самым препятствуя образованию фермент-субстратного комплекса

• Е + S ⇔ ES → E + P

• E + I ⇔ EI

• Антиметаболиты как лекарственные препараты

В качестве ингибиторов ферментов по конкурентному механизму в медицинской практике используют вещества, называемые антиметаболитами. Эти соединения, будучи структурными аналогами природных субстратов, вызывают конкурентное ингибирование ферментов, с одной стороны, и, с другой - могут использоваться этими же ферментами в качестве псевдосубстратов, что приводит к синтезу аномальных продуктов. Аномальные продукты не обладают функциональной активностью; в результате наблюдают снижение скорости определённых метаболических путей.

• сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний

• аналоги нуклеотидов для лечения онкологических заболеваний

• Неконкурентное ингибирование

• Ингибитор связывается не с активным центром, а например с аллостерическим

• E + I ⇔ EI (неактивный комплекс)

ES+ I ⇔ ESI (неактивный комплекс)

• Ингибитор не является структурным аналогом субстрата

• Присоединение неконкурентного ингибитора вызывает изменение конформации молекулы фермента таким образом, что нарушается взаимодействие субстрата с активным центром фермента, что приводит к снижению скорости ферментативной реакции.

• Необратимое ингибирование

Образования ковалентных стабильных связей между молекулой ингибитора и фермента. Чаще всего модификации подвергается активный центр фермента, В результате фермент не может выполнять каталитическую функцию.

ионы тяжёлых металлов, ртути (Hg2+), серебра (Ag+) и мышьяка (As3+), которые в малых концентрациях блокируют сульфгидрильные группы активного центра. Субстрат при этом не может подвергаться химическому превращению

• Необратимые ингибиторы ферментов как лекарственные препараты

Аспирин- противовоспалительный нестероидный препарат обеспечивает фармакологическое действие за счёт ингибирования фермента циклооксигеназы, катализирующего реакцию образования простагландинов из арахидоновой кислоты. В результате химической реакции ацетильный остаток аспирина присоединяется к свободной концевой NH2-группе одной из субъединиц циклооксигеназы

Это вызывает снижение образования продуктов реакции простагландинов, которые обладают широким спектром

биологических функций, в том числе являются медиаторами воспаления

2.Дезаминирование аминокислот. Реакции прямого и непрямого окислительного дезаминирования, ферменты, механизм, продукты реакций. Пути превращений альфа-кетокислот на примере пирувата.

Дезаминирование – отщепление альфа-аминогруппы от аминокислоты

Аминокислота-альфа-аминогруппаальфа-кетокислота(безазотистый остаток)+амиак

Альфа-кетокислота-глюконеогенез,кетогенез,реакции трансаминирования,реакции окисления до СО2 и Н2О

Амиакмочевина и соли амониявыделение из организма

Окислительное дезаминирование(глутатионовой кислоты)

НАД(кофермент)глутаматдегидрогеназа(активна в митохондриях,искл.скелетные мышцы; регуляторный

фермент кислотного обмена)

2 этапа:1.ферментативное дегидрирование глутаматаальфа-иминоглутарат

2.неферментативное,гидролитическое отщепление имминогруппы в виде амиака

Непрямое дезаминирование(трансдезаминирование)

Трансаминирование(превращение любой аминокислоты в глутамат) окислительное дезаминирование

Трансаминирование - реакция переноса альфа-аминогруппы с аминокислоты на альфа-кетокислотуновая аминокислота(глутамат)+новая альфа-кетокислота(пр.пируват)

(реакция обратима)

Витамин В6-пиридоксальфосфат(кофермент)-аминотрансферазы(субстратная специфичность)

Пируват: два пути- аэробный и анаэробный.

Аэробный:

(пируватдегидрогеназный комплекс) ацетил-коферментАЦТКдыхательная цепьCО2+Н2О

оксалоацетатуглекислый газ + вода

Анаэробный

молочная кислота

Пируват является «точкой пересечения» многих метаболических путей. Он может быть превращён обратно в глюкозу в процессе глюконеогенеза, или в жирные кислоты или энергию через ацетил-КоА, в аминокислоту аланин, или в этанол. Таким образом пируват объединяет несколько ключевых метаболических процессов клетки и является универсальной «метаболической валютой» живой клетки.