Система тромбоксан-простациклин и преэклампсия

Понимание сути метаболизма и синтеза этих ве­ществ необходимо для осмысленного подхода к вы­работке мер профилактики и лечения преэклампсии. Различные механические и химические воздейст­вия на клеточные мембраны приводят к высвобожде­нию большого количества простагландинов, которое начинается с активации фосфолипазы А₂, воздейству­ющей на арахидоновую кислоту фосфолипидов, со­держащихся в клеточных мембранах (рис. 22).

Рис. 22. Синтез простациклина и тромбоксанов.

Простациклин был открыт в 1976 г. как один из многочисленных членов семьи простагландинов. Омывая стенки сосудов, он расширяет их просвет, стимули­руя синтез оксида азота (NO), как и большинство других вазодилататоров. В просвете сосудов он тор­мозит агрегацию тромбоцитов и препятствует их ад­гезии к стенкам, и следовательно, его эффект на микроциркуляцию весьма положителен. Как и боль­шинству других биологических ауторегуляторов фун­кций, простациклину свойственна плеотропность*. Он как и остальные простагландины, обладающие свойствами вазодилататоров, повышает проницаемость стенки сосудов. Синтез простациклина увеличивает­ся под воздействием эстрогенов, тогда как прогесте­рон способен в значительной степени его тормозить. Поэтому, уже с начала первого триместра, даже нор­мально протекающей беременности, отмечается сни­жение синтеза простациклина.

* Подробнее о плеотропности см. в I томе «Этюдов» (с. 166).

Способность эндотелиальных клеток вырабатывать простациклин уменьшается при гипертонической бо­лезни, сахарном диабете и других болезнях, поэтому преэклампсия быстрее возникает на фоне сопутствую­щей экстрагенитальной патологии и всегда чревата развитием тяжёлой полиорганной недостаточности. Например, продукция тромбоксана значительно воз­растает при беременности, протекающей на фоне са­харного диабета. В связи с этим частота развития пре­эклампсии у этих беременных составляет 9,9% против 4,3% в группе женщин без экстрагенитальной патоло­гии [98]. У 10-20% беременных, страдающих геста-ционными пиелонефритами, обнаруживают бактерие­мию и эндотоксемию, а липополисахарид А, действу­ющее начало эндотоксина, вызывает повреждение мем­бран и увеличивает синтез тромбоксана, облегчая раз­витие преэклампсии [191].

У женщин с внутриутробной задержкой роста плода отмечается нарушение функции тромбоцитов (умень­шение продолжительности жизни, увеличение актив­ности, агрегация и т.д.). Иммунные васкулиты приводят к увеличению фактора активации тромбоцитов (ФАТ), в результате чего активированные тромбоци­ты выделяют значительное количество таких актив­ных аминов, как серотонин и норадреналин. Эти ве­щества, образуясь в месте первичного повреждения эндотелия (сосуды плаценты), способствуют спазму спиралевидных артерий и резкому уменьшению пла­центарного кровотока, усугубляемому агрегацией тром­боцитов. Когда количество биологически активных аминов достигает критического уровня, спазм сосудов плаценты дополняется спазмом периферических сосудов. Таким образом, нарушение баланса между тромбоксаном и простациклином приводит и к внут­риутробной задержке роста плода и к артериальной гипертензии.

Развитие коагулопатии и РВС-синдрома при эк­лампсии - твёрдо установленный факт. Важную роль в возникновении этого осложнения у беременных женщин играет возрастание активности тромбоксана, который запускает целый ряд механизмов разви­тия гипоксии и судорожного синдрома (рис. 23).

Тромбоксан увеличивает лёгочное сосудистое со­противление, усиливая тонус артериол и уменьшая их эластичность. Это приводит к увеличению гидростати­ческого давления в капиллярах с последующим транссо­судистым током жидкости и интерстициальной гипер­гидратацией. Этот клинико-физиологический механизм в равной степени относится и к периферическим отё­кам, приводящим к гемоконцентрации и гиповолемии. В лёгких интерстициальный отёк снижает растяжи­мость, увеличивает кислородную цену дыхания. В ре­зультате развивается постгипоксическая вазоконстрик-ция, замыкающая порочный круг.

Ухудшение условий жизни тромбоцитов (гемоконцентрация, повышение вязкости крови, повреждение эндотелия и т.д.) активирует фосфолипазу мембран тромбоцитов, в результате чего высвобождается ара-хидоновая кислота. Продукт её распада - тромбоксан В₂ - способствует агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции, замыкая порочный круг.

Нарушение равновесия между синтезом простациклина и тромбоксанов является причиной прогрессирующего снижения количества тромбоцитов, которое может даже предшествовать артериальной гипертен­зии. В проведённых нами исследованиях выяснено, что степень тромбоцитопении хорошо коррелирует с тяжестью заболевания и связана с гемодинамическим типом артериальной гипертензии, обусловленной бе­ременностью. Тромбоцитопения была гораздо боль­ше выражена у женщин с гипокинетическим вариан­том артериальной гипертензии. Проведённый нами корреляционный анализ выявил наличие тесной за­висимости (r=0,833, Р<0,001) между количеством тром­боцитов и показателем скорости циркулярного со­кращения миокарда левого желудочка (V_cf), который связан с величиной сердечного выброса.

Рис. 23. Механизмы повреждающего действия тромбоксана.

Таким образом, между простациклином и тромбоксаном существует функциональный антагонизм в воздействии на систему микроциркуляции.

Другой антагонизм, регулирующий функции орга­низма - это параллельный метаболизм эйкосапентоеновой кислоты, которая, конкурируя с арахидоновой кислотой, снижает синтез фосфолипазы (рис. 24). В результате этого уменьшается распад фосфолипидов клеточных мембран.

Подобно арахидоновой кислоте, эйкосапентоеновая является субстратом для образования циклооксигеназы. Продукты метаболизма этой кислоты по сво­ему биологическому действию имеют принципиаль­ное отличие от продуктов арахидоновой кислоты. Например, простагландин I₃ по биологическому дей­ствию равнозначен простациклину и активно предупреждает агрегацию тромбоцитов, а тромбоксан А₃ значительно менее агрессивен, чем тромбоксана А₂. В том случае, если предшественником эйкосаноидов является эйкосапентоеновая кислота, уменьшается пред­расположенность тромбоцитов к агрегации и тя­жесть артериолоспазма. Хорошо известно, что упот­ребление в пищу рыбы и рыбьего жира, содержащих в большом количестве эйкосапентоеновую кислоту, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых забо­леваний.

Рис. 24. Метаболизм эйкосапентоеновой кислоты.

Таким образом, попытка поддержать баланс меж­ду синтезом тромбоксана А₂ и простациклина - реальный способ предупредить гемодинамические и волемические нарушения при беременности или во всяком случае значительно уменьшить их тяжесть.

Каковы способы поддержания баланса между про­стациклином и тромбоксаном?

Глюкокортикоиды тормозят синтез простагландинов из эндотелиальных и других клеток путём обра­зования липокортина и угнетения активности фос­фолипазы А (рис. 22). Однако, в силу многих отрицательных эффектов их длительного применения ис­пользовать глюкокортикоиды с целью профилактики преэклампсии невозможно.

Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) приводит к угнетению активности простациклинсин-тетазы и уменьшает синтез активного простациклина. Тяжесть артериальной гипертензии и эндотелиального повреждения при преэклампсии находится в обратной зависимости от концентрации эндогенных антиоксидантов. Таким образом, назначение токоферола при­водит к увеличению синтеза простациклина и умень­шает тяжесть эндотелиального повреждения, гемоди­намические и реологические нарушения [250].

Огромный интерес проявляется к аспирину, как средству избирательного подавления синтеза тром­боксана. Ранее мы уже подчёркивали, что если эти предположения подтвердятся, то аспирин займет в акушерстве место, подобное месту дигиталиса в кар­диологии. Ацетилсалициловая кислота содержится в довольно значительных количествах в коре ивы и применяется человеком в качестве лечебного средст­ва уже более тысячи лет. В современную клиничес­кую практику она была введена на рубеже прошлого и нынешнего столетия, но и сегодня во всём мире является одним из наиболее часто применяемых ле­карственных препаратов. Тот факт, что аспирин умень­шает биосинтез простагландинов, угнетая активность циклооксигеназы, стал известен только спустя 71 год после начала его клинического применения.

Применение аспирина в общепринятых терапевти­ческих дозах блокирует действие циклооксигеназы, превращающей арахидоновую кислоту в простагландин Н₂, и таким образом уменьшает синтез как простациклина, так и тромбоксана. Более того, аспирин угнетает адгезию тромбоцитов к коллагену при сни­жении скорости органного кровотока. При уже развившейся тяжёлой преэклампсии, аспирин значительно уменьшает агрегацию тромбоцитов. Аспирин, приме­няемый в терапевтических дозах, проникает через плаценту, поэтому возникает реальная угроза угнете­ния биосинтеза простагландинов и тромбоцитов в организме плода. Зато применение малых доз аспи­рина подавляет преимущественно синтез тромбокса­на тромбоцитами, что обеспечивает безопасность его длительного применения у беременных. Приём бере­менной женщиной аспирина в дозе 60 мг/сут не изменяет активность тромбоцитов плода и новорож­дённого, а также не влияет на синтез ими тромбок­сана В₂ [92].

Малые дозы аспирина, принятые внутрь, медлен­но всасываются в кровоток, и низкие концентрации препарата в течение многих часов снижают выработ­ку тромбоксана без существенного влияния на син­тез простациклина.

Недавно опубликованные результаты применения малых доз аспирина у 3135 беременных подтвердили их безопасность для матери и плода [239]. Более того, в группах риска, где использовались малые дозы аспирина, состояние новорождённых (вес, степень зре­лости) было значительно лучше, чем среди беремен­ных контрольной группы, не получавших аспирин. Применение малых доз аспирина значительно сни­жает частоту преждевременных родов и улучшает маточно-плацентарный кровоток.

Синтез тромбоксана увеличивается, когда в сосу­дистое русло поступают °Свежие» тромбоциты. У здо­ровых беременных женщин с нормальной продолжи­тельностью жизни тромбоцитов приём малой дозы аспирина тормозит в первые 24 часа активность 50% тромбоцитов, а после приёма второй дозы угнетает­ся способность 90% тромбоцитов синтезировать тром-боксан. Преэклампсия сокращает продолжительность жизни тромбоцитов с 8-11 до 2-3 суток, в связи с чем «оборот» тромбоцитов из-за кратковременности их существования увеличивается, а вместе с ним растёт и продукция тромбоксана. Поэтому, первый приём аспирина подавляет образование 20% тромбоксана, продуцируемого тромбоцитами, а последующие дозы аспирина способны нейтрализовать только 35-40% тромбоксана [136]. В связи с этим, приём малых доз аспирина не всегда предотвращает агрегацию тром­боцитов при уже развившейся преэклампсии. Малые дозы аспирина уменьшают, кроме того, чувствитель­ность рецепторов к действию ангиотензина II и, та­ким образом, противодействуют развитию артериаль­ной гипертензии, обусловленной беременностью. По­этому эффективнее назначать малые дозы аспирина в ранние сроки беременности до появления грубых реологических нарушений.

Увеличение синтеза простациклина происходит под влиянием блокаторов кальциевых каналов [257]. Про­ведённые нами исследования эффективности нифедипина при тяжёлых формах преэклампсии, показа­ли, что этот препарат зарекомендовал себя хорошо.

Таким образом, система тромбоксан-простациклин занимает важное место в клинико-физиологических механизмах преэклампсии и это должно учи­тываться в разработке методов интенсивной терапии и профилактики преэклампсии.

Преэклампсия - синдром полиорганной недостаточности, связанный с беременностью

Изменения в системе микроциркуляции при пре­эклампсии являются одним из основных факторов, предопределяющих тяжесть течения заболевания. Ге­нерализованный артериолоспазм ведет к снижению скорости кровотока в капиллярах, в результате чего возрастает вязкость крови, происходит накопление недоокисленных продуктов, развивается метаболический ацидоз и ишемия тканей. Секвестрация форменных элементов и нарушение реологического состояния крови создаёт высокий риск тромбогеморрагических осложнений в родах и в послеродовом периоде. Эти из­менения могут расцениваться как кризис микроцир­куляции, ведущий к повышению периферического со­судистого сопротивления, расстройству центральной гемодинамики с нарушением перфузии различных ор­ганов. Снижение маточно-плацентарного кровотока у женщин с преэклампсией ведёт к задержке разви­тия и внутриутробной гипоксии плода.

Для преэклампсии характерно нарушение орган­ного кровотока с поражением функции жизненно важных органов: головного мозга, лёгких, почек и печени. Особая роль в патогенезе нарушений гомеостаза при преэклампсии принадлежит печени. Из-за печёночной недостаточности, обусловленной прежде всего дефицитом её перфузии и мезенхимальным отёком, снижается продукция альбуминов и относительно воз­растает количество глобулинов, что ведёт к увеличе­нию вязкости крови и снижению коллоидно-осмоти­ческого давления плазмы.

Снижение онкотического давления плазмы и по­вышение проницаемости эндотелия на фоне коагулопатии могут вести к отёку и петехиальным кровоиз­лияниям в различных органах, в том числе и голов­ном мозгу, вызывая расстройства ЦНС, в частности эклампсию. Интерстициальная гипергидратация раз­вивается вследствие резкого увеличения проницае­мости эндотелия для белка. В условиях эндотелиального повреждения жидкость не в состоянии длитель­но удерживаться в сосудистом русле и от степени повреждения эндотелия зависит, в какой мере инфузируемая нами жидкость будет усугублять интерстициальную гипергидратацию.

Увеличение сосудистой проницаемости приводит к интерстициальному отёку лёгких, увеличению жёс­ткости лёгких с хорошо известными последствиями в виде синдрома острого повреждения лёгких.

Для расправления отёчных лёгких требуются бо­лее выраженные мышечные усилия, которые приво­дят к увеличению кислородной цены дыхания, усу­губляя гипоксию. Из-за отёка утолщается альвеоло-капиллярная мембрана, и диффузия кислорода через неё замедляется. И, наконец, из-за интерстициального отёка наступает преждевременное экспираторное закрытие дыхательных путей. Возникающая при этом гиповентиляция обширных лёгочных зон не сопро­вождается одновременным снижением лёгочного кро­вотока через них, что приводит к шунтированию ве­нозной крови в большой круг кровообращения. Ок-сигенотерапия, которой мы иногда злоупотребляем в родильных залах, не может устранить этот патологи­ческий эффект; т.к. притекающая в лёгкие венозная кровь проходит мимо вентилируемых альвеол. Ле­чебной мерой при этом является не оксигенотерапия (за исключением тех случаев, когда она проводится на фоне ИВЛ), а стимуляция диуреза с параллельно проводимой нормализацией коллоидно-осмотическо­го давления плазмы, чтобы уменьшить интерстици-альный отёк. Улучшить оксигенацию у этих больных можно применением специальных режимов дыхания без дополнительной оксигенации.

Исходя из традиционных клинико-физиологических представлений о тяжёлых формах артериальной гипертензии, обусловленной беременностью, было бы логичным предположить, что, применив периферичес­кие вазодилататоры, мы легко справимся с артериаль­ной гипертензией, Однако на деле это оказалось дале­ко не так, хотя назначение этих средств остаётся очень популярным. При лечении вазодилататорами женщин с различными формами преэклампсии иногда получа­ют лишь кратковременный гипотензивный эффект и ещё большую задержку жидкости.

Чем обусловлен недостаточный эффект перифери­ческих вазодилататоров при лёгких формах преэк­лампсии?

Во-первых, рефлекторное увеличение симпатичес­кой активности может увеличивать сердечный вы­брос и частоту сердечных сокращений, на некоторое время это ослабляет гипотензивное действие вазоди­лататоров. Такой гипотензивный эффект, достигну­тый только за счёт вазодилататоров, дорого обходит­ся сердечно-сосудистой системе матери и долго про­должаться не может. У больных со сниженными резервами, например, при гипокинетическом варианте артериальной гипертензии, уменьшение ОПСС при активации симпатической иннервации приведёт к быстрому истощению. В какой форме оно наступит, будет зависеть от упорства реаниматолога и компен­саторных возможностей беременной.

Во-вторых, в ответ на симпатическую стимуляцию почек увеличивается активность ренина плазмы. Это способствует проявлению ещё одного отягощающего фактора - задержке натрия и воды с увеличением транссосудистого тока жидкости в интерстициальное пространство.

Если вернуться к рассмотренной в этой главе схе­ме артериолодилатации беременных (рис. 23), то можно заметить, что монотерапия вазодилататорами сама по себе напоминает путь развития артериальной гипер­тензии, обусловленной беременностью. Поэтому при гиперкинетическом варианте преэклампсии, который сопровождается нормальными или даже сниженными показателями тонуса периферических сосудов, попытка купировать артериальную гипертензию вазодилатато­рами приводит к ещё большей артериолодилатации и относительной гиповолемии. При такой терапии преэклампсии организму беременной женщины при­ходится справляться и с патологией, и с проводя­щейся терапией. Мы добьёмся только прогрессирования заболевания, увеличения задержки жидкости, правда, на фоне непродолжительной нормализации артериального давления.

Таким образом, вазодилататоры необходимо рассмат­ривать лишь как компонент интенсивной терапии при тяжёлых формах преэклампсии, добавляющейся к сред­ствам, регулирующим сердечный выброс в зависимос­ти от типа гемодинамических нарушений.

Сосудорасширяющая терапия в тех случаях, когда она проводится без должного восполнения объёма циркулирующей плазмы, приводит к резкому умень­шению не только маточно-плацентарного кровотока, но и к снижению перфузии различных органов. Вряд ли с позиций клинической физиологии кровообращения можно считать рациональной антигипертензивную терапию, которая назначается без учёта фи­зиологического механизма изменений параметров ге­модинамики, участвующих в поддержании артериальной гипертензии, в каждом конкретном случае. Именно в этом мы видим главную причину неудач в ведении больных с артериальной гипертензией, обусловлен­ной беременностью.

Описанные изменения гемодинамики и волемии при артериальной гипертензии, обусловленной беремен­ностью, дают основание расценивать данную патоло­гию как синдром гипоперфузии на фоне генерализо­ванного повреждения эндотелия, которому предшес­твует относительное недостаточное заполнение арте-риолярного русла. Даже при отсутствии других ме­ханизмов повреждение функций всех жизненно важ­ных органов при преэклампсии станет неизбежным. Следовательно, мы должны рассматривать каждый диагностированный случай преэклампсии как поли­органную недостаточность и учитывать это, состав­ляя план стратегии и тактики интенсивной терапии. Примером полиорганной недостаточности при пре­эклампсии может служить следующий раздел главы, где рассматривается HELLP-синдром.