Лікування стабільної стенокардії

Мета: покращити прогноз шляхом запобігання IМ та смертності (зменшити частоту епізодів нестабільності атеросклеротичної бляшки, її стабілізація, зменшення запалення та збереження ендотеліальної функції, профілактика тромбозу при виникненні ендотеліальної дисфункції або розриві атеросклеротичної бляшки).

Завданнями фармакотерапії стабільної стенокардії є покращення якості життя через змешення ступеня тяжкості клінічних проявів і/або частоти симптомів та покращення прогнозу для пацієнта.

Лікування гострого нападу стенокардії

1. Сублінгвально нітрати (побічні ефекти: артеріальна гіпотензія, головний біль) — пацієнт повинен проконсультуватися в лікаря, якщо стенокардія триває > 10–20 хв після відпочинку та/або не усувається сублінгвальним вживанням нітратів.

2. Окреме питання — статеві аспекти та гормонзамісна терапія.

Модифікація стилю життя

1. Припинення паління.

2. Середземноморська дієта — фрукти, овочі, злакові та зернові продукти, а також знежирені молочні продукти, риба, нежирні сорти м'яса. Пацієнти з надмірною масою тіла повинні дотримуватися відповідної дієти.

3. Алкоголь у помірній кількості може бути корисним, надмірне його вживання — шкідливе.

4. Риб'ячий жир, багатий на поліненасичені жирні кислоти омега-3, корисний для зменшення гіпертригліцеридемії. У дослідженні GISSI-Prevenzione щоденне вживання однієї капсули риб'ячого жиру показало зниження ризику раптової смерті в пацієнтів (85 % чоловіків) з недавнім ІМ. Метааналіз антиаритмічних та ліпідознижувальних ефектів на смертність також підтвердив значущість поліненасичених жирних кислот омега-3 у вторинній профілактиці кардіальних подій.

5. Додавання вітамінів і антиоксидантів не показало вірогідного зниження кардіоваскулярного ризику в пацієнтів із патологією коронарних артерій.

6. Підвищений рівень АТ, цукровий діабет та інші ознаки метаболічного синдрому збільшують ризик прогресування ІХС. У пацієнтів із супутнім цукровим діабетом і/або захворюваннями нирок необхідно підтримувати цільовий рівень АТ < 130/80 мм рт.ст.

7. За наявності анемії або гіпертиреоїдизму необхідно проводити відповідну корекцію.

8. Фізична активність у межах можливостей пацієнта повинна заохочуватись, оскільки вона може збільшувати толерантність до фізичного навантаження, зменшувати вираженість симптомів та сприятливо впливати на масу тіла, ліпідний спектр крові, рівень АТ, толерантність до глюкози та чутливість периферичних тканин до інсуліну.

9. Психогенні чинники мають важливе значення в провокуванні нападів стенокардії.

10. Керування автомобілем пацієнтам зі стабільною стенокардією дозволяється, за виключенням громадського транспорту або важких транспортних засобів. Необхідно уникати стресових ситуацій під час керування автотранспортом.

11. Статевий акт може ініціювати напад стенокардії. У цьому разі може бути корисним сублінгвальне вживання нітрогліцерину. Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ), що використовуються в лікуванні еректильної дисфункції, можуть бути корисними з огляду на тривалість навантаження, тому їх призначають чоловікам з ІХС, які не отримують нітрати пролонгованої дії. Пацієнт повинен бути проінформований про потенційно шкідливу взаємодію між інгібіторами ФДЕ і нітратами або донаторами NO (оксиду азоту).

12. Вид діяльності: потрібно завжди враховувати фізичні та психологічні чинники, пов'язані з роботою пацієнта (включаючи домашні). Пацієнт, якщо можливо, повинен заохочуватися до продовження попереднього виду роботи з відповідними змінами за необхідності.

Фармакотерапія

Фармакотерапія є реальною альтернативою інвазивним стратегіям для лікування більшості пацієнтів зі стабільною стенокардією.

Для покращення прогнозу призначають:

1. Статини та інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) забезпечують протекторний вплив завдяки їх гіполіпідемічному та антигіпертензивному ефектам.

2. Низькодозовий аспірин здебільшого є препаратом вибору, за наявності протипоказань до його застосування призначають клопідогрель.

3. Лікування інгібіторами циклооксигенази (ЦОГ-2) або нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) через взаємодію між ними та аспірином підлягає критиці внаслідок збільшення кардіоваскулярного ризику.

Аспірин

Оптимальне антитромботичне дозування аспірину проявляється в межах 75–150 мг на добу, оскільки відносне зниження ризику тромботичних ускладнень, зумовлене вживанням аспірину, може зменшуватися поза вказаним діапазоном доз.

Інгібітори циклооксигенази-2 / нестероїдні протизапальні засоби (ІЦОГ-2 / НПЗЗ)

ІЦОГ-2 зменшують продукцію простацикліну, що має вазодилатуючу та тромбоцитоінгібуючу дію. Зростання ризику виникнення фатального або нефатального ІМ, інсульту, серцевої недостатності та артеріальної гіпертензії виявлене при метааналізі рандомізованих досліджень із рофекоксибом (Vioxx), високоселективним ІЦОГ-2 (целекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб та ін.).

1. Неселективні зворотні ІЦОГ (НПЗЗ — напроксен, парацетамол, ібупрофен, диклофенак) можуть інгібувати продукцію тромбоксану та агрегацію тромбоцитів, при цьому збільшуючи ризик кардіоваскулярних ускладнень.

2. НПЗЗ повинні застосовуватись у найнижчих ефективних дозах та найкоротшими курсами.

3. Лікування рекомендується починати з парацетамолу. Нещодавно було опубліковано застереження Управління з контролю за продуктами та ліками США щодо напроксену.

4. НПЗЗ повинні комбінуватись, якщо це показано з інших причин, з низькодозовим аспірином для забезпечення ефективного інгібування агрегації тромбоцитів у пацієнтів зі стабільною стенокардією (уникати застосування ібупрофену, що запобігає незворотному ацетилюванню аспірином ферменту ЦОГ-1 тромбоцитів).

5. Диклофенак є відносним ІЦОГ-2, селективним НПЗЗ та слабким інгібітором агрегації тромбоцитів, що не впливає на антиагрегантні властивості аспірину та може комбінуватися з ним.

Комбінація клопідогрелю зі статинами

З'являються окремі публікації щодо посилення антитромбоцитарного ефекту клопідогрелю при поєднанні з ліпофільними статинами (аторвастатин, симвастатин). Однак при підвищеній дозі клопідогрелю до 600 мг ефективність лікування не залежить від терапії статинами.

«Терапія захисту» у разі застосування антиагрегантної терапії в пацієнтів із ураженням шлунково-кишкового тракту

Терапія інгібіторами протонної помпи (ІПП) найкраще підтверджена для ланзопразолу в дозі 30 мг на добу, що знижує рецидиви виразкових ускладнень з 14,8 % у групі плацебо до 1,6 % (р = 0,008) на тлі 12 місяців лікування аспірином у дозі 100 мг пацієнтів із гастродуоденальними виразками після ерадикації H.pylori. Приєднання ІПП до аспірину (80 мг на добу) було кращим, ніж перехід на клопідогрель, для профілактики рецидивних виразкових кровотеч у пацієнтів із виразковою хворобою та захворюваннями периферичних судин.

Дипіридамол

Дипіридамол не рекомендується для антитромботичної терапії при стабільній стенокардії через низьку його ефективність і ризик погіршення перебігу стенокардії (із рекомендацій ЄТК) унаслідок феномену коронарного обкрадання.

Антикоагулянти

Антикоагулянти (варфарин або інгібітори тромбіну), що є альтернативою аспірину або комбінуються з ним у пацієнтів із групи високого ризику, після ІМ, не показані при стабільній стенокардії без окремих показань, наприклад при фібриляції передсердь (ФП).

Аспіринорезистентність

Маловивчений феномен, який характеризується випадками кардіоваскулярних ускладнень, незважаючи на проведення терапії (тобто неефективність її), або резистентністю до фармакологічних ефектів аспірину, що встановлено багатьма лабораторними методами.

Ліпідзнижувальні препарати

Сучасні європейські рекомендації зі вторинної профілактики ІХС пропонують досягати цільових рівнів < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) для загального холестерину та 2,5 ммоль/л (96 мг/дл) для ЛПНЩ у пацієнтів із встановленою ХСН або навіть у тих, хто залишається в групі високого мультифакторного ризику (> 5 % ризику смертельних кардіоваскулярних ускладнень упродовж 10 років). Лікування статинами знижує ризик атеросклеротичних кардіоваскулярних ускладнень у межах комплексної первинної та вторинної профілактики. У пацієнтів з атеросклеротичним ураженням судин симвастатин та правастатин знижують випадки тяжких кардіоваскулярних ускладнень приблизно на 30 %.

Дослідження Heart Protection (HP) та проект Prospective Pravastatin Pooling (PPP) показали, що в пацієнтів із цукровим діабетом без маніфестації судинних ускладнень симвастатин у дозі 40 мг на добу й аторвастатин у дозі 10 мг на добу забезпечують подібний первинний захист від більшості кардіоваскулярних ускладнень.

Дослідження Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) оцінювало ефективність аторвастатину в первинній профілактиці ХСН у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і рівнем загального холестерину ≤ 6,5 ммоль/л (зареєстроване зниження відносного ризику коронарних ускладнень у цілому склало 36 %).

Зміни рівня C-реактивного білка, як і рівень холестерину, прогнозує сприятливі результати при терапії статинами і тому вони є маркерами чутливості до статинів.

Добові дози статинів, згідно з вищезгаданими дослідженнями, такі: симвастатин — 40 мг, правастатин — 40 мг й аторвастатин — 10 мг.

Нещодавно закінчилося дослідження, у якому застосовували у пацієнтів зі стабільною ІХС високодозову терапію аторвастатином (80 мг на добу) для зниження ризику кардіоваскулярних ускладнень, порівняно з 10 мг аторвастатину або симвастатину ≈ 24 мг. Зростання ефективності лікування високими дозами аторвастатину супроводжувалося шестиразовим зростанням (з 0,2 до 1,2 %; р = 0,001) ферментних показників пошкодження печінки, але без помітного зростання міалгії. Отже, був зроблений висновок, що високодозова терапія аторвастатином повинна застосовуватися в пацієнтів із групи високого ризику.

Терапія статинами пов'язана з виникненням побічних ефектів, таких як пошкодження скелетних м'язів (відповідні симптоми, збільшення активності креатинкінази і, рідше, рабдоміоліз). Також потрібно контролювати активність печінкових ферментів.

Шлунково-кишкові розлади можуть обмежувати біодоступність статинів. Якщо статини погано переносяться хворими у високих дозах або не досягнуто контролю ліпідного спектра при прийомі максимальних доз статинів, зниження дози статинів та приєднання інгібітора абсорбції холестерину, езетимібу, може забезпечити адекватне зниження рівня холестерину в крові.

На відміну від статинів ліпідкоригувальні препарати, наприклад фібрати, смоли або нікотинова кислота тривалого вивільнення та їх комбінації зі статинами та іншими гіполіпідемічними препаратами можуть бути необхідні для контролю рівня ліпідів у пацієнтів із тяжкою дисліпідемією. Терапія фібратами не показала зниження загальної смертності в метааналізі.

Комбінація фібратів зі статинами збільшує ризик виникнення поєднаної міопатії, але для фенофібрату нещодавно показана відсутність впливу на фармакокінетику статинів і, відповідно, ймовірність зростання ризику міопатії при комбінації зі статинами.

Торцитрапіб є новим препаратом, що ефективно підвищує рівень ЛПВЩ, але для створення універсальних рекомендації щодо досягнення цільових рівнів ЛПВЩ або тригліцеридів за допомогою фармакотерапії торцитрапібом при стенокардії не проведена достатня кількісь досліджень.

Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину (БРА)

ІАПФ є загальновизнаними для лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності, але не забезпечують повний захист від кардіоваскулярних ускладнень при артеріальній гіпертензії порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами. ІАПФ або БРА рекомендовані для пацієнтів із цукровим діабетом та мікроальбумінурією з метою профілактики прогресування ниркової недостатності та як препарати вибору для нормалізації рівня АТ при цукровому діабеті. Важко відділити ефекти ІАПФ, пов'язані зі зниженням рівня АТ, від неантигіпертензивних при стабільній стенокардії.

Дослідження HOPE включало пацієнтів із групи високого ризику з кардіальною патологією та цукровим діабетом, яким призначали раміприл або плацебо впродовж 5 років. Дослідження EUROPA у пацієнтів зі стабільною ІХС без СН із використанням периндоприлу або плацебо тривало протягом 4,2 року. Дослідження PEACE у пацієнтів зі стабільною ІХС без СН із лікуванням трандолаприлом або плацебо тривало впродовж 4,8 року. Зниження відносного ризику для комбінованих початкових точок становило близько 20 % у дослідженнях HOPE та EUROPA, тоді як у дослідженні PEACE не було виявлено значного зниження ризику під час лікування ІАПФ. Відносне зниження ризику кардіоваскулярної смерті в дослідженні HOPE склало 26 % (95 %, CI 13–36 %), EUROPA — 14 % (95 %, CI 23 до 28 %), PEACE — 5 % (95 %, CI 19–24 %). Доза трандолаприлу в дослідженні PEACE була пов'язана зі значним (25 %) зниженням кардіоваскулярної смерті та зниженням частоти розвитку тяжкої СН (29 %). Однак ліпідознижувальну терапію отримували тільки 29 % пацієнтів у дослідженні HOPE порівняно з 70 % у PEACE; відповідні значення для антитромботичних препаратів становили 76 проти 96 % і 40 проти 60 % для β-адреноблокаторів.

Дослідження CAMELOT включало хворих на стабільну стенокардію з ангіографічними ознаками ІХС та нормальним рівнем АТ (129/78 мм рт.ст.), рандомізованих на групи, які приймали амлодипін, еналаприл абo плацебо впродовж 2 років. Постаналіз комбінованої точки кардіоваскулярної смерті, інсульту та ІМ показав подібне незначне зниження відносного ризику для еналаприлу (29 %) та амлодипіну (30 %).

БРА можуть застосовуватись у лікуванні СН, артеріальної гіпертензії або діабетичної ниркової дисфункції в пацієнтів зі стенокардією, коли наявна непереносимість ІАПФ.

β-адреноблокатори

Ризик розвитку кардіоваскулярної смерті або ІМ був знижений при застосуванні β-адреноблокаторів приблизно на 30 % у пост-ІМ дослідженнях. Нещодавний метарегресивний аналіз впливу різних видів β-адреноблокаторів на смертність показав незначний ефект лікування, але зареєстроване значне (24 %) зниження відносного ризику смертності при довготривалій вторинній профілактиці.

β-адреноблокатори з внутрішньою симпатоміметичною активністю показали слабкий захисний ефект; виявлено, що найбільш вживаний препарат — атенолол має слабкі докази щодо зниження смертності після ІМ. Звідси виникли думки про результати деяких постінфарктних досліджень, виконаних перед проведенням вторинної профілактики статинами та ІАПФ, що залишають деякі сумніви щодо їх ефективності в сучасній стратегії лікування.

Побічними ефектами β-адреноблокаторів є симптоматична брадикардія та обмеження периферичного кровообігу, що пов'язано з пригніченням контрактильності, а також посилення респіраторних симптомів при бронхіальній астмі або хронічних обструктивних захворюваннях легень (менше характерно для β₁-селективних адреноблокаторів).

Блокатори кальцієвих каналів (БКК)

Ритмознижувальні БКК покращують прогноз у постінфарктних пацієнтів, як показано в дослідженні DAVIT II для верапамілу, та при аналізі підгрупи пацієнтів без ознак СН у розвідці MDPIT для дилтіазему. Дослідження INTERCEPT продемонстрував тенденцію до зниження вихідних точок: коронарної смерті, нефатального повторного інфаркту міокарда та рефрактерної ішемії міокарда та значне зниження частоти реваскуляризації серед постінфарктних пацієнтів, які лікувалися дилтіаземом, порівняно з плацебо. БКК є також ефективними антигіпертензивними препаратами без переваг над іншими аналогічними засобами за клінічними результатами в цілому, однак застосування цих засобів повязують із зростанням ризику серцевої недостатності. Стосовно ніфедипіну, дослідження ACTION при стабільній стенокардії з оцінкою пролонгованого ніфедипіну та плацебо впродовж 4,9 року спостереження не показало переваг застосування пролонгованого ніфедипіну порівняно з плацебо щодо комбінованих кінцевих точок, включаючи смерть, ІМ, рефрактерну стенокардію, інсульт та СН. Однак у цьому дослідженні продемонстровано значну ефективність терапії ніфедипіном у пацієнтів із підвищеним рівнем АТ. У дослідженні CAMELOT доведено, що антиангінальні ефекти амлодипіну порівняно з плацебо значно знижують частоту госпіталізації з приводу стенокардії. Дослідження CAPE повідомило про значне зниження частоти нападів стенокардії (70 проти 44 %) та суттєве зменшення вживання нітрогліцерину (67 проти 22 %) протягом 10 тижнів терапії амлодипіном порівняно з плацебо.

Побічними ефектами БКК щодо неселективних або ритмознижувальних препаратів (верапаміл та дилтіазем) є деяке зниження скоротливості міокарда, пригнічення серцевого ритму та AV-провідності. Навіть вазоселективні дигідропіридинові БКК (наприклад, ніфедипін, амлодипін та фелодипін) можуть спричинювати деяку кардіодепресію, але вона нівелюється рефлексогенною симпатичною активацією серцевої діяльності з незначним почастішанням серцевого ритму, що зникає з часом. Побічні ефекти БКК дозозалежні та переважно пов'язані з артеріальною вазодилатацією (головний біль, приливи та набряки гомілок), що більш виражено в дигідропіридинових БКК. Верапаміл, крім того, спричинює закреп.

Метааналіз порівняння ефектів β-адреноблокаторів та БКК при стабільній стенокардії показав, що β-адреноблокатори ефективніші за БКК щодо зменшення випадків стенокардії, але вплив на толерантність фізичного навантаження та ішемію міокарда обох класів препаратів подібний.

Отже, висновок метааналізу 72 досліджень щодо порівняння БКК та β-адреноблокаторів при стабільній стенокардії показав схожі результати даних двох класів препаратів, а ритмознижувальні БКК можуть використовуватись як альтернатива β-адреноблокаторам у пацієнтів після ІМ і без СН, які не переносять β-адреноблокатори. Дигідропіридинові БКК придатні для комбінації з β-адреноблокаторами, що нівелюють рефлексогенну симпатичну активацію серцевої діяльності, оскільки результати дослідження TIBBS свідчать про антиішемічний та антиангінальний ефект бісопрололу й ніфедипіну, причому ефективність бісопрололу була вищою порівняно з ніфедипіном.

Дослідження TIBET порівнювало ефекти атенололу, ніфедипіну та їх комбінації при фізично спровокованій ішемії міокарда та загальному ішемічному навантаженні в подвійному сліпому проекті з паралельними групами. Обидва препарати, у монотерапії та комбінації, зумовлювали значне покращення параметрів навантаження та значне зниження вираженості ішемії міокарда протягом доби порівняно з плацебо, але не було вірогідної різниці між групами щодо інших параметрів ішемії міокарда. Лікування припинялося значно частіше в групі ніфедипіну через розвиток побічних ефектів порівняно з групами атенололу та комбінації ніфедипіну й атенололу.

У фармакотерапії ішемії міокарда при стабільній стенокардії використовуються нітропрепарати у варіантах швидкодіючих форм нітрогліцерину, що забезпечують ефективне усунення клінічних проявів при нападах стенокардії та можуть використовуватися для ситуативної профілактики, однак передозування нітрогліцерином може спричинити постуральну гіпотензію та рефлексогенну симпатичну активацію серцевої діяльності з тахікардією, яка призводить до «парадоксальної» стенокардії. Тоді як використання пролонгованих форм нітратів знижує частоту та ступінь тяжкості нападів стенокардії, а також може підвищувати толерантість до фізичного навантаження. З цією метою застосовують ізосорбіду динітрат (ІСДН), що має середню тривалість дії та вимагає більше ніж одного вживання на добу; ізосорбіду-5-мононітрат (ІСМН), який є в різних лікарських формах та забезпечує пролонговану дію відповідної тривалості, а також нітрогліцеринових трансдермальних пластирів, що забезпечують повний контроль тривалості дії, але є дорожчими, ніж ІСДН або ІСМН. Застосування β-адреноблокаторів доцільне для запобігання виникнення нападу стенокардії; широковживаними при лікуванні артеріальної гіпертензії. Широковживаними β₁-адреноблокаторами в даному випадку є метопролол CR, атенолол та бісопролол, цільовими дозами яких для повного антиангінального ефекту є: бісопролол 10 мг на добу, метопролол CR 200 мг на добу.