Концепция микроанатомии печени

Единицей паренхимы печени считалась долька, основанная на структурах синусов кровотока. Она состоит из шестиугольных клеток печени, образована располагающимися в трех измерениях гепатоцитными связками и синусоидами, впадающими в центральную вену, с гепатическими портальными венами, печеночными артериолами и желчными протоками, которые собираются на краю дольки в портальный тракт. Альтернативная модель делает основной чертой портальную триаду на основе желчесекретирующей функции печени. В такой модели размещена портальная триада в центре треугольника, а центральные вены составлят его вершины. Согласно недавней концепции сосудистой единицей является гепатический ацинус со взятым за основу относительным распределением крови к гепатоцитам, т. е. это сосудистая единица. Эту единицу сложнее визуализировать, но она используется для объяснения реакций, наблюдаемых при гепатотоксичности. Эти единицы показаны на рисунке.

Схема микроструктуры печени: ДП - долька печени; ПТ - портальная триада; ПА - печеночный ацинус.

В печени, как центральное органе химического гомеостаза организма, интегративно связаны различные обменные процессы. печень является органом, образующим и накапливающим ряд метаболитов. При этом создастся единый путь для метаболизма белков, жиров, углеводов и других веществ. Общность отдельных звеньев обмена белков, углеводов и липидов в печени обусловлена не только общими путями химических превращений, но и тем, что все эти сложные системы превращении привязаны к очень ограниченному количеству выполняющих их морфологических структур, одновременно несущих по нескольку различных функций.

Печень принимает участие в обмене белков, углеводов, нейтральных жиров, липидов, холестерина, фибриногена, протромбина, гепарина, ферментов, витаминов, пигментов, водном и минеральном обмене, обмене желчных кислот и желчеобразовании, в регуляции общего объема крови, барьерной и антитоксической функциях. Кроме того, она является одним из важнейших депо белков, углеводов, витаминов и других веществ.

ИБН – система иммунобиологического надзора

Все указанные обменные процессы характеризуются чрезвычайной энергоемкостью. Основными источниками энергии являются, с одной стороны, процессы аэробного окисления цикла Кребса, а с другой макроэрги - нуклеотиды, выделяющие энергию за счет высвобождения фосфатидных связей при переходе аденозинтрифосфата в аденозиндифосфат.

Недостаточность функции печени проявляется в нарушении синтеза и секреции желчи, обмена веществ, состава и свойств крови, барьерной и антитоксической функции, функции депонирования различных веществ. При частичном повреждении печени отмечают лишь незначительные изменения, так как неповрежденная ткань органа обладает хорошей компенсаторной способностью. При полном удалении печени возникают многочисленные нарушения в организме и прежде всего в углеводном (гипогликемия) и азотистом обменах, что и ведет к гибели животного. Для изучения роли печени наряду с полным и частичным удалением используют фистульный метод (фистула Экка - Павлова, фистула на желчный пузырь, выведение желчного протока и пр.), а также метод ангиостомии, предложенный Е.С. Лондоном.

Общая этиология недостаточности печени. Среди многочисленных факторов, вызывающих развитие патологических процессов в печени, наибольшее значение имеют различные возбудители инвазий и инфекций и их токсины (стрептококки, стафилококки, вирусы, фасциолы и др.), промышленные яды (хлороформ, фосфор, ртуть, свинец, бензол и др.), лекарственные вещества (барбитураты, сульфаниламиды, биомицин, тетрациклин), растительные яды, которые проникают в орган по воротной вене, печеночной артерии, желчным протокам и лимфатическим сосудам. Функция печени нарушается и при кислородном голодании (гипоксии) вследствие расстройства общего кровообращения.

В результате воздействия этиологических факторов в печени развивается воспалительный процесс-гепатит или дистрофические процессы - гепатозы. При хронических гепатитах развивается цирроз печени, который характеризуется дегенеративными изменениями клеток и сильным разрастанием соединительной ткани с последующим ее уплотнением, образованием рубцов или диффузным сморщиванием печени. Одним из последствий цирроза печени может быть водянка брюшной полости (асцит), которая разлипается при венозном застое крови, нарушении оттока лимфы, гипопротеинемии и снижении онкотического давления.

В зависимости от характера и степени поражения печени, а также развития заболевания возникают в большей или меньшей степени нарушения обмена веществ. Наряду с этим понижаются барьерная и антитоксическая функции печени.

Причины печеночной недостаточности. Можно выделить две группы причин печеночной недостаточности. К первой группе относятся патологические процессы, локализующиеся в печени и в желчевыделительных путях, а именно: а) гепатиты - вирусные, бактериальные, токсогенные; б) дистрофии (гепатозы); в) циррозы; г) опухоли печени; д) паразитарные поражения ее; е) генетические дефекты гепатоцитов; ж) камни, опухоли, воспаления желчевыделительных путей с выраженным холестазом. Ко второй группе причин относятся патологические процессы вне печени, а именно: а) шок, в том числе послеоперационный; б) сердечная недостаточность; в) общая гипоксия; г) почечная недостаточность; д) белковое голодание; е) гипоавитаминоз E; ж) дефицит селена; з) эндокринопатии - в частности, острая недостаточность надпочечников; и) метастазы опухолей в печень.   Патогенез печеночной недостаточности. Общий патогенез ПН может быть представлен в виде следующей цепи изменений: действие повреждающего фактора → 1) изменение молекулярной архитектоники мембран гепатоцитов → 2) усиление свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) → 3) частичная или полная деструкция мембран + повышение их проницаемости → 4) выход из лизосом их гидролаз, что потенцирует повреждение мембран клеток → 5) освобождение поврежденными макрофагами некрозогенного фактора и интерлейкина 1, способствующих развитию воспалительной и иммунной реакции в печени → 6) образование аутоантител и аутосенсибилизированных T-киллеров, вызывающих дополнительное аутоаллергическое повреждение гепатоцитов. Каждое из перечисленных патогенетических звеньев может стать на определенной стадии развития печеночной недостаточности доминирующим, что должно быть учтено при выборе ее терапии.   Проявления и механизмы печеночной недостаточности: 1. Нарушение участия печени в углеводном обмене. Оно заключается в снижении способности гепатоцитов, с одной стороны, превращать глюкозу в гликоген, а с другой - расщеплять гликоген до глюкозы. Это обусловливает характерный признак ПН - неустойчивый уровень сахара крови. После приема пищи развивается гипергликемия, а натощак - гипогликемия. 2. Нарушение участия печени в липидном обмене. Оно характеризуется снижением способности гепатоцитов: а) превращать более атерогенную форму холестерина (свободный холестерин) в менее атерогенный холестерин-эстер и б) образовывать фосфолипиды, обладающие антиатерогенным действием. Оба эти изменения ведут к увеличению в крови уровня свободного холестерина и к снижению антиатерогенных фосфолипидов, что способствует отложению холестерина в стенках сосудов и развитию атеросклероза. 3. Нарушение участия печени в белковом обмене. Включает три вида изменений: а) снижение синтеза гепатоцитами альбуминов, что ведет к гипоальбуминемии и гипоонкии крови, а на стадии развития портальной гипертензии способствует развитию асцита; б) уменьшение биосинтеза ферментов и белков - прокоагулянтов (протромбина, проакцелерина, проконвертина), что обусловливает развитие коагулопатий, характеризующихся склонностью к кровоточивости. Этому способствует также уменьшение всасывания в кишечнике жирорастворимого витамина K, поскольку ПН сочетается с нарушением желчеобразовательной и желчевыделительной функций печени; в) снижение активности процесса дезаминирования аминокислот и синтеза мочевины из аминогрупп и аммиака, что ведет к снижению в крови содержания мочевины. 4. Нарушение биосинтеза гепатоцитами ферментов. Заключается в уменьшении секреции гепатоцитами в кровь образуемых ими ферментов (холинэстеразы, НАД и др.). Кроме того, повреждение гепатоцитов сопровождается увеличением выхода из них в кровь внутриклеточных ферментов: аланинаминотрансферазы и глютаматаминотрансферазы.

5. Расстройство обмена витаминов. Состоит в: а) снижение всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов A, D, E, K; б) уменьшении способности гепатоцитов превращать провитамины в активные витамины (например, каротин в витамин A); в) торможении процесса образования из витаминов коферментов (например, из пантотеновой кислоты - ацетил коэнзим A, из витамина B1 - кокарбоксилазы пирувата). Все перечисленные изменения ведут к развитию эндогенных (печеночных) гиповитаминозов. 6. Нарушение антитоксической ("барьерной") функции печени. Оно характеризуется снижением обезвреживания печенью: а) кишечных ядов - фенольных ароматических соединений (фенола, индола, скатола), биогенных аминов (кадаверина, путресцина, тирамина), аммиака; б) ядовитых метаболитов: низкомолекулярных жирных кислот (валериановой, капроновой), метилированных и аминных производных серусодержащих аминокислот (тауриновой, цистамина, метионина), токсического производного пирувата - ацетонина; в) экзогенных ядов (грибкового, микробного, паразитарного происхождения, ядохимикатов и др.); снижается также инактивация купферовскими (зведчатыми) клетками коллоидальных частиц и микробов. 7. Нарушение образования и секреции печенью желчи, что ведет к развитию желтух. Финалом нарастающей печеночной недостаточности является печеночная кома.

Нарушение обмена веществ при недостаточности печени. Углеводный обмен. Печень - главный орган, регулирующий поступление углеводов. Основная роль ее заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Эта регуляция осуществляется координированным, обратимым двусторонним процессом - глюконеогенеза и гликолиза, то есть образования гликогена из моносахаридов, поступающих из кишечника, и образования глюкозы крови из депо гликогена в ткани печени. Сочетание двух противоположных процессов в одном органе регулируется сложными нейрогенными и гормональными влияниями и контролируется в первую очередь уровнем сахара в крови. Такие гормоны, как АКТГ, глюкокортиконды и инсулин, увеличивают содержание гликогена в печени; адреналин, глюкагон, соматотропный гормон гипофиза стимулируют распад гликогена.

При выраженной патологии печени происходит резкое нарушение функций гликолиза, чаще с уменьшением поступления глюкозы в общий круг кровообращения и развитием гипогликемии, чем гипергликемии (падение уровня сахара в крови до 40-60 мг% у моногастричных животных сопровождается судорогами и гипогликемической комой), глюконеогенеза (образование глюкозы из продуктов расщепления белка и жира), образования и отложения гликогена в печени из моносахаридов и продуктов их расщепления, что неблагоприятно отражается на функции детоксикации. Уменьшение содержания гликогена в печени отмечают при длительной мышечной работе в сочетании с плохим кормлением, при кахексии различной этиологии и инфекционных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой.

Белковый обмен. В печени совершаются как анаболпческие (синтетические), так и основные катаболические процессы обмена белков. Синтез белков осуществляется прежде всего из свободных аминокислот. Печень является единственным источником синтеза альбуминов плазмы и основных белков системы свертывания крови (фибриноген, протромбин).

Большинство заболеваний печени с тяжелыми повреждениями паренхимы, особенно длительно протекающих (цирроз), характеризуется одновременным снижением уровня как альбуминов (гипоальбуминемия), так и альфа- и бета-глобулинов, ведущим к развитию гипопротеинемии.

При многих паренхиматозных поражениях печени снижается уровень фибриногена и протромбина, причем уровень протромбнна в крови падает даже независимо от уровня витамина К, при участии которого он образуется,- понижается свертываемость крови.

В печени осуществляются все этапы расщепления белковых веществ до образования аммиака и мочевины. В этом процессе печень участвует вместе с почками, являясь у млекопитающих единственным органом, в котором образуется мочевина. При значительных поражениях печеночной паренхимы наблюдаются увеличение и крови аммиака, аминного азота и уменьшение в крови и моче мочевины и мочевой кислоты. Задержка в организме аммиака приводит к интоксикации, сопровождающейся резким возбуждением центральной нервной системы и судорогами, а в тяжелых случаях к смерти.

Снижение синтеза белка в печени резко изменяет активность различных ферментов (катепсинов, эстераз и др.), так как значительная часть печеночного белка является ферментным белком. В печени из свободных аминокислот синтезируются желчные кислоты, образуются жирные кислоты и кетоновые тела, что свидетельствует о включении фрагментов белкового обмена в обменные циклы других веществ, которые могут нарушаться при изменении белковообразовательной функции печени.

Жировой обмен. Печени принадлежит ведущая роль в обмене липидных веществ - нейтральных жиров, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина. Участие печени в обмене липидов тесно связано прежде всего с ее желчевыделительной функцией: желчь принимает активное участие в ассимиляции жиров в кишечнике путем гидролиза триглицеридов на глицерин и жирные кислоты. В печени происходят синтез жирных кислот с расщеплением до кетоновых тел, насыщение ненасыщенных жирных кислот, включение последних в ресинтез липидов в виде нейтральных жиров и фосфолипидов с последующим выведением их в кровь и желчь. Печень синтезирует из жирных кислот, глицерина, фосфорной кислоты, холина и других оснований важнейшие составные части клеточных мембран - различные фосфолипиды, а также метаболиты жирных кислот - кетоновые тела. Печень является также и одним из центральных органов обмена холестерина - важной составной части плазмы крови, основного источника ряда необходимых организму веществ (кортикостероидные гормоны, витамин D и др.). Известно, что холин - незаменимый составной компонент лецитина, синтезируемого печенью. Дефицит холина в организме приводит к развитию жирной печени и жирового цирроза.

При поражении печени бактериальными и вирусными токсинами, а также при отравлениях мышьяком, хлороформом, четыреххлористым углеродом и другими ядами нарушения жирового обмена выражаются в прекращении выделения триглицеридов и жирных кислот из печени в составе липопротеидов, нарушении окисления жиров, что вызывает жировую инфильтрацию печени, увеличение образования кетоновых тел и изменение синтеза холестерина. Следствие жировой инфильтрации печени - повышенное образование кетоновых тел.

Обмен ферментов и витаминов. Печень весьма активно участвует в обмене и прежде всего в инактивации стероидных гормонов. Несомненно ее активное влияние на гомеостатическую регуляцию уровня глюкокортикостероидных гормонов. Инактивация гормональных стероидов, синтезируемых вне печени, происходит путем их гидроксилпрования, метнлпрования и конъюгации с серной II глюкуроновой кислотами. Тем же путем в печени инактивируется ряд биологически активных веществ: серотонии, к.пехоламины, гистамин. В силу этого при поражениях паренхимы печени развивается довольно значительная гормональная патология; гиперкортицизм, гиперальдостеронизм, повышение секреции норадреналина и др.

Синтез ферментов в печеночных клетках - одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментов в печени - строго необходимое условие ее нормального функционирования. Патологические процессы, протекающие в печеночной паренхиме, вызывают различные нарушения ферментного равновесия в ней и изменение уровня активности ряда ферментов печеночного происхождения в сыворотке крови, по которым можно судить и об особенностях, и глубине поражения печени.

Печень участвует в обмене почти всех витаминов, главным образом в роли органа, депонирующего большинство витаминов. Обмен витамина А находится в прямой зависимости от функции печени на всех этапах. При поражении паренхимы печени нарушаются его всасывание из кишечника, накопление в печеночной ткани и падает концентрация витамина в плазме крови. Обмен большинства витаминов комплекса В также связан непосредственно с функцией печени. Многие из них входят в состав элементов дыхательных ферментов. Поэтому при поражении паренхимы печени нарушаются процессы декарбоксилирования, дезаминироваиня и конечные этапы цикла Кребса и образование конечных продуктов метаболизма белков, жиров и углеводов. Присутствие желчи в кишечнике - необходимое условие всасывания и других жирорастворимых витаминов - D, Е, К. Участие печени в обмене витаминов D и Е изучено недостаточно, кроме процесса депонирования. Витамин К участвует в синтезе протромбинового комплекса, и недостаточное всасывание его из кишечника при ахолии является одной из причин гипопротромбинемии и геморрагического диатеза при заболеваниях печени.

Минеральный и водный обмен. Печень принимает важное участие в обмене основных минеральных веществ организма - центральный орган обмена и депонирования меди, цинка, железа.

При поражении печени наблюдаются повышение резорбции меди в кишечнике и повышенное выделение ее с мочой. Медь выделяется из организма главным образом с желчью, поэтому нарушение желчевыделения вызывает повышенное содержание ее в крови и печени. Печень синтезирует ряд содержащих цинк ферментов, и в ней же происходит образование комплексов цинка с пирндинами, нуклеотидами и др. Содержание цинка в печени и крови значительно снижается при всех формах цирроза. Печень имеет прямое отношение к регуляции всасывания железа в кишечнике. Изменение обмена железа ведет к серьезным поражениям печени в виде гемохроматоза ("бронзового диабета"). Печень имеет отношение также и к регулированию уровня натрия и калия в крови. При тяжелых поражениях печеночной паренхимы возникают задержка ионов натрия в организме и повышенное выделение ионов калия, обусловленное гиперальдостеронизмом.

Велико значение печеночной функции для общего водного баланса организма. Печень способна задерживать значительное количество избыточной воды (депо воды), а за счет альбуминов поддерживает коллоидно-осмотическое равновесие крови, одновременно регулируемое калий-натриевым балансом крови. При поражениях печени изменения синтеза альбуминов, а также нарушения ионного баланса значительно нарушают общий водный обмен организма.

Нарушение антитоксической и барьерной функции печени. Печень играет одну из первостепенных ролей в обезвреживании внешних и внутренних токсических веществ. Антитоксическая функция ее касается превращения как обычных для клетки метаболитов, так и чуждых организму веществ. Детоксикация может происходить путем окисления, восстановления, метилирования, ацегилирования и путем конъюгации с различными веществами, в результате чего образуются индифферентные парные соединения. В печени очень широко представлены различные защитные синтезы. Примером такого синтеза является образование мочевины, в результате которого обезвреживается весьма токсичный аммиак. Неспособность пораженной печени к образованию мочевины приводит к накоплению в крови аммиачных солей и отравлению организма. В этом случае усиление дезаминирования в организме любых веществ может привести к печеночной коме.

Детоксикации в печени подвергаются и токсические продукты метаболизма аминокислот (фенол, крезол, скатол, индол) путем образования парных соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Глюкуроновая кислота активно участвует в детоксикации свободного билирубина и стероидных гормонов. Ацетилированию подвергаются различные лекарственные препараты и, в частности, сульфаниламиды. В печени происходит распад и некоторых сильнодействующих физиологических агентов (окисление адреналина и расщепление гистамина), а также конъюгация тяжелых металлов (ртуть, мышьяк, свинец и др.) с нуклеопротеидами и перевод их в безвредные соединения. При поражении печени и нарушении функции детоксикации токсические вещества из кишечника свободно проникают в общий круг кровообращения и вызывают интоксикацию организма.

Удаление из крови инородных веществ в виде мелких нерастворимых частичек происходит путем активного фагоцитоза купферов-скими клетками. Наиболее активно эти клетки фагоцитируют вещества, обладающие антигеноактивной оболочкой, то есть функция их связана с иммунной, защитной реакцией. Купферовские клетки фагоцитируют различные инфекционные агенты, фрагменты иекротизированных клеток, участвуют в эритрофагоцитозе (разрушенных эритроцитов), участвуя таким образом в утилизации и обмене пигментов крови наряду с другими клетками РЭС. Этими же клетками фиксируются и иммунные комплексы. Поэтому при поражении печени и снижении барьерной функции инфекционные начала более свободно распространяются по организму и заболевания протекают в более тяжелой форме.

Нарушение желчеобразования и желчевыделения отмечают при различных процессах - болезнях печени, желчного пузыря, инфекционных заболеваниях, болезнях крови и др. При этом нарушается и пигментный обмен. Процесс образования желчных пигментов в основном происходит в клетках РЭС из гемоглобина разрушенных эритроцитов, то есть это чисто экскреторный процесс. Вначале образуется непрямой (белковый) билирубин, который током крови переносится к клеткам печени, где освобождается от белка и в соединении с глюкуроновой кислотой превращается в прямой (безбелковый) билирубин. Этот билирубин с желчью поступает в кишечник, где путем окисления превращается вначале в уробилин, а потом в стеркобилин, который и выводится с мочой и калом. Наиболее характерные нарушения пигментного обмена, желчеобразования и желчевыделения отмечаются при желтухе.

Желтуха - симптомокомплекс, развивающийся при поражении печени и желчных путей и сопровождающийся желтым окрашиванием кожных покровов и слизистых оболочек, связанным с отложением в них желчных пигментов. Возникновению желтухи всегда предшествует билирубинемия. В зависимости от происхождения различают три вида желтух: механическую, паренхиматозную и гемолитическую.

Механическая желтуха - следствие затруднения или прекращения оттока желчи из печени в двенадцатиперстную кишку (воспаление и набухание слизистых оболочек желчных путей или двенадцатиперстной кишки, сдавливание опухолью или рубцом, закупорка камнями или паразитами, паралич или спазм желчевыводящих путей). Накопление желчи приводит к повышению давления в желчных путях, растяжению и разрыву желчных капилляров, наполнению печеночных клеток желчью и их гибели. Желчь изливается в лимфатические щели и поступает в общий круг кровообращения. Таким образом в кровь поступает не только билирубин, но и все составные части желчи. Поэтому при этом виде желтухи развивается не только билирубинемия, но и бидирубинурия (вывод почками прямого билирубина). Непоступление желчи в кишечник приводит к тому, что в моче уменьшается или полностью исчезает уробилин, а в кале - стеркобилин. Каловые массы обесцвечиваются (белесые).

Накопление в крови солей желчных кислот вызывает общее возбуждение с последующим угнетением центральной нервной системы, понижением возбудимости периферических рецепторов и болевой чувствительности. Частыми симптомами являются кожный зуд, который возникает в результате раздражения нервных окончаний кожи солями желчных кислот, а также понижение артериального давления и свертываемости крови, урежение работы сердца, гемолиз форменных элементов крови. Все эти признаки возникают из-за сильной токсичности желчи. Токсичность ее во много раз превышает токсичность мочи. При введении желчи под мозговые оболочки развиваются эпилептические судороги, а под кожу - некроз.

Вследствие гибели печеночных клеток механическая желтуха при известных условиях может стать причиной паренхиматозной желтухи.

Ее называют еще подпеченочной, застойной или обтурационной желтухой. Причиной ее развития является стойкое нарушение выведения желчи из желчных капилляров, желчного пузыря или его протока в просвет двенадцатиперстной кишки, обусловленное сужением или полным закрытием их просвета. К этому могут привести камни в желчевыводящих путях, воспалительный процесс в них, наличие паразитов в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей, опухоли, в том числе - головки поджелудочной железы. Нарушение оттока желчи сопровождается повышением ее давления в желчных капиллярах, их перерастяжением, повышением проницаемости их стенок и обратной диффузией многих компонентов желчи в кровеносные капилляры. В случаях острой полной обтурации желчевыводящих путей возможен разрыв желчных капилляров. При этом желчь, вступая в контакт с печеночной тканью, вызывает ее повреждение и развитие воспалительного процесса, что получило название билиарного гепатита. Для обтурационной желтухи характерно развитие двух синдромов: холемии и ахолии. Холемия - "желчекровие" (греч. chole - желчь + haima - кровь). Это комплекс нарушений, обусловленных появлением в крови компонентов желчи и главным образом - желчных кислот, в частности гликохолевой и таурохолевой. Именно им принадлежит основная роль в развитии характерных для холемии признаков и расстройств жизнедеятельности организма. Уже на ранних этапах появляется желтушное окрашивание кожи, слизистых склер, вызванное увеличением в крови уровня прямого билирубина. Прямой билирубин появляется в моче, как правило, в сочетании с желчными кислотами (холалурия), что придает моче специфический цвет. В крови повышается уровень холестерина (гиперхолестеринемия), отложение которого под эпидермисом кожи, в частности век, приводит к появлению ксантом. При холемии наблюдается кожный зуд, вызываемый раздражением нервных окончаний желчными кислотами. Развиваются артериальная гипотензия и брадикардия. Артериальная гипотензия обусловлена снижением адренореактивности сосудов и сердца, а также - понижением базального тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Под влиянием желчных кислот, проникающих через гематоэнцефалический барьер, повышается тонус бульбарных ядер блуждающего нерва, что потенцирует гипотонию и брадикардию. Желчные кислоты оказывают также прямое тормозящее действие на синусный узел сердца. Холемия характеризуется снижением активности тормозных нейронов коры головного мозга, что сопровождается повышенной раздражительностью и возбудимостью. Позднее угнетаются и другие нервные центры головного и спинного мозга. В связи с этим развиваются депрессия, нарушение суточного ритма сна и бодрствования, легкая утомляемость, снижение сухожильных рефлексов. Синдром ахолии (греч. а - отсутствие признака или свойства + chole - желчь) характеризуется нарушением, в первую очередь, полостного пищеварения, возникающего вследствие отсутствия желчи в кишечнике. При этом отмечаются: ● нарушение расщепления и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов; ● наличие жира в кале (стеаторея); ● обесцвечивание кала из-за отсутствия в нем стеркобилиногена; ● дисбактериоз, сочетающийся с усилением процессов гниения и брожения в кишечнике и, как следствие, метеоризм; ● падение тонуса и подавление перистальтики кишечника, ведущее к запорам, чередующимся с поносами; ● гиповитаминоз K; ● нарушение биосинтеза белков, в том числе прокоагулянтов; ● повышение проницаемости стенок микрососудов, что в сочетании с гипокоагуляцией обусловливает развитие геморрагического синдрома.  

Паренхиматозная (печеночная, инфекционно-токсическая) желтуха вызывает не только функциональные, но и морфологические изменения печеночных клеток. Поэтому нарушается не только пигментный, но и другие виды обменов, а также антитоксическая и барьерная функции печени. Отмечаются билирубинемия, билирубинурия и уробилинурия. Присутствие в крови желчных кислот (в результате внутрипеченочной закупорки) обусловливает появление симптомов, свойственных для механической желтухи. Наблюдают эту желтуху при некоторых инфекционных процессах (болезнь Боткина, пневмония, тиф), отравлениях фосфором, хлороформом, мышьяком, эфиром и другими ядами. К ней относят печеночно-клеточную (паренхиматозную) и энзимопатическую разновидности желтух. a) Паренхиматозная желтуха возникает вследствие прямого поражения ткани печени факторами инфекционно-паразитарного (вирусами, бактериями и их токсинами, малярийным плазмодием и др.) и инфекционного происхождения (органическими и неорганическими ядами, например, четыреххлористым углеродом, высокими дозами алкоголя; гепатотропными антителами и сенсибилизированными лимфоцитами; опухолями и др.). Характер и выраженность нарушений функции печени зависит от степени повреждения и массы пострадавших гепатоцитов. В значительной части случаев повреждение, начинаясь с изменения структуры клеточных мембран и (или) подавления активности ферментов, нарастает и может завершиться деструкцией печеночных клеток. Практически при любом варианте повреждения печени нарушается желчесинтетическая и желчесекреторная функция гепатоцитов в зоне поражения. Однако для разных этапов развития патологического процесса присущи свои нюансы нарушения пигментного обмена. На первой стадии (преджелтушной) ранними специфическими признаками поражения гепатоцитов являются: появление в крови и в моче уробилиногена; причиной этого явлется повреждение ферментных механизмов захвата и окисления этого пигмента; высокий уровень в крови печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и др.), легко проникающих через поврежденную клеточную мембрану. На второй стадии (желтушной) нарушается процесс коньюгации непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой в связи со снижением активности глюкуронилтрансферазы. Вследствие этого уменьшается количество образующегося билирубина диглюкуронида (прямого билирубина). Параллельно с этим поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезируемую ими желчь не только в желчные капилляры, но и в кровеносные. Это обусловливает появление в крови свободных желчных кислот, увеличение в ней уровня общего билирубина за счет прямого, а также - появление его в моче. Кроме того, сдавление желчных капилляров поврежденными отечными гепатоцитами затрудняет эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры печени. В связи с этим уменьшается поступление желчи в кишечник, наблюдаются проявления холемии. На третьей стадии, в случае тяжелого поражения печени (стадия прекомы), происходит полная утрата способности гепатоцитов захватывать и преобразовывать непрямой билирубин в прямой. В связи с этим уровень непрямого билирубина в крови начинает нарастать. На этом фоне начинает снижаться содержание в крови прямого билирубина и, как правило, исчезает уробилиноген. Последнее является следствием того, что в кишечник практически не поступает прямого билирубина. Нарушение барьерной и других функций печени, появление в крови токсических форм билирубина и других метаболитов приводят к существенному нарушению гомеостаза организма и угрозе развития печеночной комы. б) Энзимопатические желтухи обусловлены нарушением интрагепатоцитарного метаболизма билирубина. В этих случаях речь идет о парциальной форме печеночной недостаточности, связанной с уменьшением или невозможностью синтеза ряда ферментов, участвующих в пигментном обмене. По происхождению эти желтухи в основном наследственные. Вместе с тем некоторые их формы наблюдаются после перенесенных ранее заболеваний печени. В зависимости от механизма развития выделяют три формы желтух: 1) Синдром Жильбера. Это желтуха, в основе развития которой лежит нарушение активного захвата и транспорта непрямого билирубина из крови в печеночную клетку. Причиной ее является генетический дефект синтеза соответствующий ферментов. При этом повышение уровня общего билирубина в крови обусловлено увеличением содержания в ней свободного (непрямого) билирубина. 2) Синдром Криглера-Найяра. Этот вариант энзимопатической желтухи развивается вследствие дефицита глюкоронилтрансферазы - ключевого фермента превращения свободного билирубина в связанный. 3) Синдром Дабина-Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции билирубиндиглюкуронида через мембрану печеночной клетки в желчные капилляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но частично и в кровь.

Гемолитическая желтуха - следствие усиленного разрушения эритроцитов при некоторых инфекционных и кровепаразитарных заболеваниях, а также отравлениях гемолитическими ядами (мышьяк, фенилгидразин, змеиный яд и др.). При усиленном распаде эритроцитов в крови повышается количество непрямого билирубина. Происходит это потому, что печень не в состоянии обработать такое большое количество билирубина из-за снижения желчеобразовательной функции печени. Желчеобразовательная способность печени понижается потому, что непрямой билирубин, как токсичное вещество, вызывает поражение печеночных клеток. Почками непрямой билирубин не выводится. При наличии большого количества в крови непрямого билирубина в кишечник с желчью поступает и повышенное количество прямого билирубина, поэтому больше образуется уробилина и стеркобилина - отмечается уробилинурия, а каловые массы имеют интенсивную окраску. При этой форме желтухи нарушается только пигментный обмен, так как желчные кислоты и холестерин в крови не накапливаются.

Причиной ее возникновения является избыточное разрушение эритроцитов, обусловленное внутри - и внеэритроцитарными факторами. Помимо проявлений, обусловленных гемолизом эритроцитов (анемии, гемоглобинурии), отмечается повышение содержания в крови непрямого билирубина. Это является результатом: а) избыточного его образования из гемоглобина и б) неспособностью нормальной печеночной клетки захватить и трансформировать избыточно содержащийся в протекающей крови непрямой билирубин. Последнему способствует также гипоксия, развивающаяся в результате гемолиза эритроцитов, ограничивающая активность ферментов гепатоцитов, в том числе - участвующих в деглюкуронизации непрямого билирубина. Избыток непрямого билирубина в крови обусловливает окрашивание кожи и слизистых. Степень окраски и оттенок ее зависят от интенсивности гемолиза. Одновременно с этим в большей мере окрашиваются как и моча, поскольку в них увеличивается концентрация стеркобилиногена. В случаях желтухи, обусловленной избытком лизиса эритроцитов, в крови и моче обнаруживается высокий уровень уробилиногена. В общий кровоток уробилиноген попадает, "проскакивая" печеночный барьер (в связи с высокой концентрацией пигмента в крови портальной вены). Последнее обусловлено, в свою очередь, избытком образования прямого билирубина в печени, а затем - уробилиногена в тонком кишечнике, часть которого всасывается там вместе с жирными кислотами.

Печеночная кома (греч. koma - глубокий сон) развивается как финальный этап нарастающей по тяжести тотальной печеночной недостаточности. Причиной ее является интоксикация организма, повреждение органов и тканей (прежде всего - центральной нервной системы) продуктами метаболизма, трансформация, обезвреживание и выведение которых с участием печени грубо нарушено. Печеночная кома характеризуется полной утратой сознания, подавлением всех рефлексов (в том числе - сухожильных, роговичных и зрачковых), признаками поражений ткани головного мозга, в результате чего развиваются расстройства дыхания и кровообращения. Обычно указанным нарушениям предшествует предкоматозное состояние, которое может иметь разную продолжительность. Это состояние харктеризуется тошнотой, рвотой, потерей аппетита, головной болью, признаками расстройств функций ЦНС (сонливостью, сменяющейся бессонницей, повышенной возбужденностью, нарушением сознания). Выделяют два варианта развития печеночной комы: шунтовой и печеночно-клеточный. 1. Шунтовая печеночная кома. Эта разновидность комы возникает как следствие тяжелого поражения печени склеротического (цирротического) характера. Цирроз печени может быть исходом острого или хронического гепатита, хронической венозастойной гипоксии ее, поражения паренхимы печени (желчнобилиарный цирроз) и сопровождается развитием портальной гипертензии. Стойкая длительная портальная гипертензия ведет к развитию порто-кавальных анастомозов (через геморроидальные, пищеводные, пупочную вены), по которым часть крови, иногда значительная, "сбрасывается", минуя печень, в общий кровоток. Учитывая, что эта кровь содержит большое число не обезвреженных в печени метаболитов, развивается состояние интоксикации организма продуктами обмена веществ, в норме инактивирующихся в печени. У этого варианта печеночной комы есть ряд особенностей. Во-первых, она может возникнуть при сравнительно небольшом расстройстве желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени. В связи с этим при ней довольно часто желтуха отсутствует совсем или слабо выражена. Во-вторых, ее возникновение во многом связано с состоянием кишечного пищеварения, а также - характером потребляемой пищи. Так, пища богатая белком повышает вероятность развития комы из-за всасывания токсичных продуктов распада белков, попадающих в общий кровоток. Среди них - аммиак, карбаминовокислый аммоний, путресцин, кадаверин, метионин и другие. В эксперименте кормление мясом собак с фистулой Экка-Павлова (искусственным анастомозом между нижней полой и портальными венами) приводит к развитию состояния, весьма сходного с коматозным. При исключении белков из пищи животные чувствовали себя вполне удовлетворительно. 2. Печеночно-клеточная кома. Она возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда существенно снижается ее гомеостатическая и барьерная функции. В основе развития комы лежат несколько взаимосвязанных патогенетических механизмов. Один из них - гипогликемия. В эксперименте показано, что экстирпация печени у животных приводит к их гибели через 5-8 часов от острой гипогликемии. Искусственное поддержание нормального уровня глюкозы в крови продлевает срок их жизни до 20-40 часов. Другим существенным механизмом развития комы является тяжелый ацидоз. Показано, что коррекция кислотно-основного равновесия позволяет продлить жизнь животных до 2-3 суток. Важным патогенетическим звеном комы является интоксикация организма. Она обусловлена появлением и нарастанием в крови уровня веществ, оказывающих общее и, особенно, церебротоксическое действие. Существенное значение в механизме развития комы имеет нарушение аминокислотного и белкового обмена. Пораженная печень не способна поддерживать должное абсолютное количество и соотношение отдельных аминокислот и фракций белка в крови. Избыток одних и дефицит других аминокислот делает невозможным нормальный обмен белков в тканях организма. Проявлением этого является возрастание содержания аминокислот в крови (при снижении уровня плазменных белков) и появление их в моче. В крови увеличивается уровень свободного аммиака. Это обусловлено нарушением преобразования его в мочевину в орнитиновом цикле гепатоцитов. Кроме того, часть мочевины, экскретируемая слизистой кишечника, расщепляется в нем уреазами бактерий с образованием аммиака, который всасывается в кровь. Избыток аммиака повреждает клетки органов и тканей, угнетает ферментные реакции в них и, что особенно важно, дезорганизует работу энзимов цикла трикарбоновых кислот. При этом большая часть - кетоглютаровой кислоты используется на связывание избытка аммиака с образованием глютаминовой кислоты. Возникающий в связи с этим дефицит альфа-кетоглютарата резко снижает интенсивность процессов окисления, сопряжения окисления и фосфорилирования, что приводит к дефициту АТФ. Многие поврежденные гепатоциты подвергаются деструкции. Содержащиеся в них вещества попадают в кровь и оказывают патогенное действие на клетки органов и тканей, в том числе - нервной системы. Свой "вклад" в интоксикацию организма вносят и желчные пигменты: в крови нарастает содержание не захватываемого печенью свободного билирубина, токсически действующего на клеточные мембраны. Нарастает поступление в кровь высокотоксичных продуктов распада ароматических аминокислот (индола, скатола, фенола), а также - гнилостного разложения белков (путресцина, кадаверина). В связи с общей интоксикацией организма нарушается системная гемодинамика: снижается сердечный выброс, развивается артериальная гипотензия, падает объем циркулирующей крови. Нарушения в системе свертывания крови (дефицит протромбина, фибриногена и других факторов, изменение ее реологических свойств) создают условия развития кровотечений, кровоизлияний, сладжирования крови в микрососудах органов и тканей. Возникает прогрессирующая общая гипоксия смешанного характера.

Желчнокаменная болезнь характеризуется образованием камней в протоках и желчном пузыре. Ее рассматривают как болезнь обмена веществ, в развитии которой принимают участие фактор застоя желчи, инфекция и нарушения нервнорегуляторных механизмов. приводит к задержке холестерина и солей желчных кислот. Это препятствует расщеплению жира в тонком кишечнике. Желчные кислоты могут проникать в кровоток, и анализ содержания желчных кислот в сыворотке дает основание для дополнительной оценки функции печени. Холестаз может быть интрагепатическим или экстдагепатическим, последний бывает обусловлен панкреатическим заболеванием или какими-либо патологиями тканей, окружающих общий желчный проток. По всей видимости, холестаз менее распространен у собак, чем у кошек. Основные клинические симптомы: боль, желтуха и лихорадка. Иногда повышается артериальное давление, изменяются ритм и сила сердечных сокращений, увеличивается печень, развиваются анемия и нейтрофильный сдвиг в крови. У сельскохозяйственных животных встречается очень редко, чаще наблюдают у так называемых любимых животных (собаки, кошки).

Причинами, которые могут вызвать образование желчных камней, являются воспаление слизистой желчного пузыря или протоков, нарушение обмена холестерина, желчных пигментов, чрезмерное образование желчных кислот, застой желчи, ее сгущение и др.

В состав камней входят неорганические и органические составные части желчи: желчные пигменты, холестерин и соли извести. В зависимости от состава желчные камни делят на: 1) радиарные холестериновые, состоящие из холестерина. Последний является основным материалом, из которого образуются камни печени и желчного пузыря. Эти камни различной величины, круглой или овальной формы; 2) сложные холестериново-пигментно-солевые, возникающие в результате воспаления желчного пузыря и желчных путей. Такие камни чаще всего встречаются в большом количестве. Состоят они из пигмента, холестерина и солей с примесью эпителия, слизи и даже сгустков крови; 3) пигментные камни темного цвета, образующиеся при процессах гемолпза, связанных с застоем желчи. В их состав входит в основном бнлирубин с различными примесями.

Фактор V – проакцелерин, плазменный AC-глобулин, или лабильный фактор. Образуется в печени, но, в отличие от других печеночных факторов протромбинового комплекса (II, VII, и X) не зависит от витамина K. Легко разрушается. Содержание фактора V в плазме – 12 – 17 ед/мл (около 0,01 г/л), период полураспада – 15 – 18 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 10 – 15%.

Фактор VII – проконвертин – конвертин. Синтезируется в печени при участии витамина K. Долго остается в стабилизированной крови, активируется смачиваемой поверхностью. Содержание фактора VII в плазме - около 0,005 г/л, период полураспада – 4 – 6 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 5 – 10%.

Конвертин – активная форма фактора – играет основную роль в образовании тканевой протромбиназы и в превращении протромбина в тромбин. Активация VII фактора происходит в самом начале цепной реакции при контакте с чужеродной поверхностью. В процессе свертывания проконвертин не потребляется и сохраняется в сыворотке.

Фактор IX – фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин B. Образуется в печени при участии витамина K, термостабилен, длительно сохраняется в плазме и сыворотке крови. Содержание фактора IX в плазме составляет около 0,003 г/л. Период полураспада – 7 – 8 часов. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 20 – 30%.

Антигемофильный глобулин B участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, активируя в комплексе с фактором VIII, ионами кальция и фактором 3 тромбоцитов фактор X.

Фактор X – фактор Стюарта-Прауэра. Вырабатывается в печени в неактивном состоянии, активируется трипсином и ферментом из яда гадюки. K-витаминозависим, относительно стабилен, период полураспада – 30 – 70 часов. Содержание фактора X в плазме составляет около 0,01 г/л. Минимальный уровень, необходимый для гемостаза – 10 – 20%.

Фактор X участвует в образовании протромбиназы. В современной схеме свертывания крови активный фактор X (Xа) является центральным фактором протромбиназы, превращающей протромбин в тромбин. В активную форму фактор X превращается под действием факторов VII и III (внешний, тканевой, путь образования протромбиназы) или фактора IXа вместе с VIIIа и фосфолипидом при участии ионов кальция (внутренний, кровяной, путь образования протромбиназы).

Сравнение уровня свободного и непрямого билирубина может указывать на патогенез желтухи, однако истинную значимость имеют лишь большие изменения. Клинически желтуха проявляется, когда уровень билирубина в сыворотке превышает 35 ммоль/л.

Инфекция вируса герпеса вызывает очаговый некроз в печени молодых щенков 2—8-недельного возраста. Типичными примерами заболевших животных являются слабые, вялые щенки. На вскрытии почки и печени имеются множественные петехиальные кровоизлияния. Обнаруживаются вирусные включения в гепатоцитах, однако их не очень много. Jarrett и O'Neil (1985) описали гепатит ацидофильных клеток у взрослых собак. Они отметили участки некроза и жировой дегенерации с незначительным воспалением, которое прогрессировало до хронического гепатита и цирроза, возможно, вследствие воздействия невыявленного инфекционного фактора. До сегодняшнего дня больше нет сообщений о подобном состоянии.