2. Гены предрасположенности.

Геномы всех людей, за исключением однояйцевых близнецов, различны. Выраженные популяционные, этнические и, главное индивидуальные различия геномов как в их смысловой части (экзоны), так и в их некодирующих нуклеотидных последовательностях (межгенные промежутки, интроны и др.), обусловлены различными мутациями, приводящими к генетическому полиморфизму (генетическому разнообразию). Это является предметом изучения нового направления программы «Генетическое разнообразие человека».

Генетические полиморфизмы далеко не всегда являются нейтральными, значительно чаще они приводят к появлению белковых продуктов с несколько измененными физико-химическими свойствами и, соответственно, и измененными параметрами функциональной активности.

Особенности спектров генетических полиморфизмов в зависимости от географических условий, диеты, расовой, этнической принадлежности и пр. указывают на действие естественного отбора, т.е. в определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать, либо наоборот, препятствовать проявлению различных заболеваний.

Гены, аллельные варианты которых при наличии определенных условий предрасполагают к определенным заболеваниям называются генами предрасположенности.

Таким образом, гены предрасположенности – это мутантные гены (аллели), которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определенных неблагоприятных условиях способствуют развитию того или иного заболевания.

В зависимости от особенностей действия и роли метаболических процессов гены «предрасположенности» условно подразделяют на:

• гены «внешней среды»;

• гены-«триггеры»;

• гены клеточных рецепторов.

Именно аллельные варианты этих генов составляют основу таких частых заболеваний как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, остеопороз, диабет, бронхиальная астма, опухоли и др.

Сочетание аллельных вариантов различных генов, вовлеченных в развитее каждой конкретной патологии, получили название «генных сетей». В каждой из таких сетей выделяют:

• главные (центральные) гены

• дополнительные (вспомогательные) гены, или гены-модификаторы.

Изучение функций новых генов, «генных сетей» в нормальном развитии органов, тканей и при различных заболеваниях является задачей функциональной геномики (потеомики и геномики.

Составление генной сети для каждого мультифакториального заболевания, идентификации в ней центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации в их полиморфизмов с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента соста­вляют основу предиктивной (предсказательной) медицины.

В настоящее время, как показывает анализ мировой литературы, уже могут применяться в клинической практике около 150 – 200 генетических тестов и раз­работаны панели генетических тестов для многих наиболее частых мультифакториальных болезней. Идентификация всех генов человека, открытие новых ген­ных сетей неизмеримо увеличивают возможности генетического тестирования наследственной предрасположенности и значение медико-генетического кон­сультирования.

Гены «внешней среды», или гены детоксикации кодируют разнообразные ферменты, ответственные за метаболизм, детоксикацию и выведение ксенобиотиков.

Именно эти гены, точнее их полиморфные варианты, определяют индивиду­альные особенности реакции организма на различные химические препараты, пищевые продукты, промышленные загрязнения, сельскохозяйственные яды, лекарственные препараты и др. Поэтому в зависимости от особенностей генома различные индивидуумы могут сохранять устойчивость или, напротив, об­наруживать повышенную чувствительность к этим повреждающим агентам.

Гены мембранных рецепторов

Поступление ксенобиотиков в организм, как и всякие межклеточные взаимодействия регулируются рецепторным аппаратом клеточных мембран. Для многих генов рецепторных белков также характерно наличие полиморфизмов, а для не­которых доказано неблагоприятное фенотипическое проявление некоторых ал­лельных вариантов. В частности, функционально ослабленный аллель гена рецептора витамина D3 (VDR3) может предрасполагать к остеопорозу – за­болеванию, возникающему при снижении минеральной плотности костей и при­водящему к увеличению вероятности переломов.

Обнаружилось, что разные аллели одного гена могут обусловливать разные реакции людей на лекарственные препараты. Фармацевтические компании планируют использовать эти данные для производства лекарств, предназначенных разным группам пациентов. Возникает целая новая отрасль – фармакогенетика, или фрамакогеномика, которая изучает, как те или иные особенности строения ДНК могут повлиять на эффективность лечения. Появятся совершенно новые подходы к созданию лекарственных средств, основанные на открытии новых генов и изучении их белковых продуктов. Это позволит перейти от неэффективного метода «проб и ошибок» к целенаправленному синтезу лекарственных веществ. 

Гены-триггеры

Поломки генетических механизмов, приводящие к тяжелым мультифактори­альным заболеваниям, могут быть спровоцированы мутациями в генах, играю­щих ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза. Эта полиморфная гpyппа генов названа генами-триггерами мультифакториальных болезней. Именно к этой группе могут быть отнесены многочисленные онкогены, гены-супрессоры, если в них произойдет мутация, то это приведет к активации онкогенов и как следствие наблюдается злокачественное преобразование клеток.

Таким образом, тестирование аллельных вариантов практически любого гена предрасположенности дает в распоряжение врача-клинициста богатую инфор­мацию о состоянии многих систем организма и позволяет оценить предрасполо­женность пациента сразу к нескольким различным, зачастую патогенетически далеко стоящим друг от друга заболеваниям.

В заключение необходимо сказать, что

• тестирование генов предраспо­ложенности носит вероятностный характер. Оно не установляет диагноз, но выявляет лиц с повышенным риском развития той или иной патологии;

• с по­мощью соответствующих мер и рекомендаций можно уберечь их от этих заболеваний;

• только наличия неблагоприятных аллелей, недостаточно для разви­тия заболевания.