Пурпура Шенлейн-Геноха

ПШГ – это васкулит сосудов мелкого калибра, клиническими проявлениями которого является геморрагическая сыпь, артриты, боли в животе и ГН. ГН отмечается в 25-50% случаев ПШГ. IgA-НП и нефрит Ш-Г (НШГ) тесно связаны патогенетически в связи с продукцией аномального IgA. Описано одновременное развитие IgA-НП у сибсов и обоих заболеваний у одного пациента. Патогенез, соответсвенно, сходен с таковым при IgA-НП. Отмечена связь заболевания с некоторыми инфекциями (ОРЗ, корь, краснуха, бактериальные инфекции). В связи с большим гистологическим сходством почечных изменений НШГ нередко считают системным вариантом IgA-НП. Однако в отличие от IgA-НП, НШГ является заболеванием больше детского возраста, характеризуется системными проявлениями (геморрагическая сыпь, боли в животе, суставах). Взрослые болеют редко, пол значения не имеет, более тяжелые варианты НШГ отмечаются у мальчиков, НШГ протекает чаще в виде транзиторной гематурии. Обычно ГН ограничивается одним эпизодом и редко – ранними эпизодами.

Патогенез. Так же, как и при IgA-НП, отмечается патологический процесс гликозилирования IgA. Большинство иммунных депозитов в почках содержат полимерный IgA. Повышенный синтез этого иммуноглобулина, предположительно в слизистых оболочках, и его замедленный клиренс ответственны за образование IgA иммунных комплексов. Клинически отмечена связь заболевания с отдельными инфекциями (ОРЗ, корь, краснуха, бактерии и др.), приемом медикаментов (ванкомицин, ранитидин и др.) и другими факторами (опухоли, пищевая аллергия и др.). Однако ни один экзогенный антиген не идентифицирован ни в циркулирующих иммунных комплексах (ЦИК), ни в мезангиуме почек больных нефритом ШГ.

Клиническая картина. Наиболее частым вариантом манифестации нефрита ШГ является небольшая протеинурия в сочетании с микрогематурией. Реже отмечается макрогематурия. В тяжелых случаях развивается нефритический синдром, который в отдельных случаях может прогрессировать до нефротического синдрома и, далее, до почечной недостаточности. Следует учесть, что гипопротеинемия частично может быть результатом энтеральных потерь белка.

Диагностика. Диагностика основана на типичной клинической картине. В связи с типичными экстраренальными проявлениями заболевания для установления диагноза нефрита ШГ нет необходимости в проведении нефробиопсии, за исключением тяжелых случаев.

Терапия. Терапия проводится на основании тех же критериев, что и при IgA-НП. Возможны рецидивы в трансплантате с последующей его потерей, чаще в случае живой родственной трансплантации. IgA-НП и другие заболевания, протекающие с гематурией, требуют проведения дифференциальной диагностики с наследственными заболеваниями.

4.Наследственные заболевания гломерулярной базальной мембраны

Различные генетические нарушения структурных компонентов ГБМ (коллаген IV типа, ламинин и др.) могут привести к развитию гломерулярных заболеваний. Коллаген IV типа включает 6 альфа-цепей, кодирующихся различными генами, находящихся на трех хромосомах.

Синдром Альпорта, болезнь коллагена IV типа. Синдром Альпорта (СА) – это наследственное нарушение коллагена IV типа, характеризующееся сочетанием прогрессирующего гематурического нефрита с изменениями в ультраструктуре ГБМ и нейросенсорной потерей слуха. При этом синдроме также часто встречаются расстройства зрения. Данное заболевание составляет в Европе около 1% случаев терминальной стадии болезни почек. Микрогематурия, выявленная в ранние сроки жизни, является постоянным характерным признаком болезни. Повторяющиеся эпизоды макрогематурии наблюдаются примерно у 60% пациентов в возрасте до 16 лет, но достаточно редки у взрослых. Со временем присоединяется протеинурия и заболевание прогрессируют с возрастом, в зависимости от пола пациента и типа наследования заболевания. Артериальная гипертензия (АГ) является поздним признаком.

Двухсторонняя нейросенсорная тугоухость, поражающая слух высокой и средней частоты может выявляться в течение первых десяти месяцев жизни, чаще позже, является прогрессирующей у детей. Есть сообщения о нескольких типах зрительных расстройств, также прогрессирующих с возрастом. Передний лентиконус – это конусообразное выпячивание передней части хрусталика. Изменения со стороны сетчатки характеризуется прогрессирующим появлением бессимптомных перимакулярных пятен желтоватого цвета. Оба типа поражения специфичны и наблюдаются примерно у трети пациентов. Также есть сообщения о наличии у пациентов с СА рецидивирующих эрозий роговицы.

Морфология

При световой микроскопии почечная ткань, полученная на ранних стадиях СА, выглядит нормальной. Фокальное и сегментарное утолщения капиллярных стенок, лучше выявляемые при окрашивании серебром, становятся видимыми при прогрессировании болезни. Они сочетаются с неспецифическими тубулярными поражениями и интерстицильным фиброзом. Стандартная иммунофлюоресценция, как правило, дает отрицательный результат. Однако могут обнаруживаться слабые и/или фокальные отложения иммуноглобулинов классов G и М и/или фактора комплемента СЗ. Основные повреждения выявляются ультраструктурным методом. Они характеризуются утолщением ГБМ (до 800—1200 нм) с расщеплением и фрагментацией lamina densa на несколько волокон, образующих сеть наподобие корзины. Изменения ГБМ могут быть фрагментарными (неоднородными), чередующимися с участками нормальной или уменьшенной толщины. В целом, наиболее выраженной чертой у детей является неравномерное чередование очень толстых и очень тонких участков ГБМ. Примечательно, что диффузное истончение ГБМ – единственное повреждение, обнаруживаемое примерно у 20% пациентов с СА.

Рис. Синдром Альпорта. Электронная микроскопия, уранил ацетат и цитрат свинца. А) утолщение и расщепление ГБМ с нечетким внутренним и внешним контурами. Б) тонкая и однородная ГБМ в других гломерулах у того же пациента

На генетическом уровне СА — гетерогенное заболевание: мутации COL4A5 на Х-хромосоме связаны с Х-сцепленным СА, в то время как мутации COL4A3 или COL4A4 на 2-й хромосоме связаны с аутосомными формами болезни.

Х-сцепленный синдром Альпорта

Клинические симптомы. Самый частый вариант характеризуется более тяжелым течением заболевания у пациентов мужского пола, чем у пациенток женского пола, и отсутствием передачи, по мужской линии. Наличие гематурии – необходимый критерий для диагностики. Протеинурия постепенно нарастает с возрастом и впоследствии может привести к развитию нефротического синдрома. У всех пациентов мужского пола заболевание прогрессирует до терминальной стадии болезни почек. Основываясь на скорости прогрессирования заболевания, выделено два типа СА — ювенильный, при котором тХПН развивается примерно в возрасте 20 лет у всех родственных мужчин, пораженных заболеванием, и взрослый, характеризующийся более вариабельным течением и развитием тХПН в возрасте около 40 лет. У гетерозиготных женщин гематурия может быть интермиттирующей, обнаруживаемой только во взрослом возрасте. Она стойко отсутствует менее чем у 10% женщин (носителей). У большинства пациенток никогда не развивается тХПН. Риск развития тХПН в возрасте до 40 лет составляет около 10—12% (против 90% у мужчин) и возрастает после 60 лет. Двусторонняя нейросенсорная тугоухость прогрессирует у большинства пациентов мужского и у некоторых представительниц женского пола. Изменения органа зрения, передний лентиконус и/или перимакулярные пятна наблюдаются у 1/3 пациентов. В семьях с СА у женщин может встречаться диффузный эзофагеальный лейомиоматоз, также включающий поражение трахеобронхиального дерева и генитального тракта женщин и иногда врожденную катаракту.

Молекулярная генетика позволила установить особенности мутаций в гене COL4A5. Они обусловливают различия в клинических провлениях, течении и прогнозе.

Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта

Синдром Альпорта наследуется аутосомно-рецессивным способом примерно у 15% пораженных семей Европы. Этот тип наследования чаще встречается в странах с более высоким уровнем кровно-родственных браков. Клинические симптомы и изменения ультраструктур идентичны тем, которые наблюдаю тся при Х-сцепленном СА. Однако некоторые признаки четко указывают на рецессивное наследование: родственные браки, тяжелое течение болезни у пациентов женского пола, отсутствие тяжелого заболевания у родителей, микрогематурия у отца – больного мужского пола и иммуногистохимические признаки. Болезнь, как правило, прогрессирует до раннего начала тХПН, почти обязательно встречаются нарушения слуха, не вегда – поражения органа зрения. Среди гетерозигот некоторые являются бессимптомными, у других отмечается постоянная или интермиттирующая микрогематурия.

Аутосомно-доминантный синдром Альпорта

Аутосомно-доминантное наследование, характеризующееся передачей по мужской линии, встречается редко. Клинический фенотип одинаков для мужчин и женщин. Течение более легкое, чем при Х-сцепленной форме, с поздним и непостоянным прогрессированием до развития тХПН и потерей слуха. Гетерозиготные мутации в генах COL4A3 или COL4A4 были выявлены в некоторых семьях.

Доброкачественная семейная гематурия (болезнь тонких базальных мембран)

При доброкачественной семейной гематурии (ДСГ) изолированная гематурия, как правило, микрогематурия, является единственным симптомом. Прогрессирования заболевания до почечной недостаточности не наблюдается. При световой микроскопии почечная ткань нормальная, а при электронной микроскопии можно увидеть фокальное или диффузное истончение ГБМ. ДСГ передается по аутосомно-доминантному типу, и гетерозиготные мутации в генах COL4A3 или COL4A4 были обнаружены в некоторых семьях, то есть, в этих семьях данное нетяжелое «нарушение» представляет гетерозиготный статус аутосомно-рецессивного СА. Это открытие также показывает широкий спектр фенотипов, связанных с мутациями в генах COL4A3 и COL4A4 — от изолированной гематурии до тХПН. С практической точки зрения, у маленьких детей со спорадической гематурией точная постановка диагноза может быть затруднена, если выявляется диффузное истончение ГБМ. В этой ситуации хорошим альтернативным методом диагностики может быть биопсия кожи для определения экспрессии цепей коллагена IV типа.

Диагностика и лечение

Диагностика СА и определение типа наследования важны для терапевтического ведения, прогноза и медико-генетического консультирования пациентов и их семей. Вопрос легко решается, если гематурия сочетается с глухотой или поражениями глаз и если наследственный анамнез достаточно информативен для установления типа наследования. Каждая случайно обнаруженная гематурия требует обследования других членов семьи. Раннее начало гематурии и определение нейросенсорной тугоухости, лентиконуса или макулопатии при тщательном обследовании может сориентировать в отношении СА, но тип наследования остается неопределенным. Определение мутаций в генах COL4A5, COL4A3 или COL4A4 имеет решающее значение для диагностики заболевания, но молекулярный анализ— процедура дорогостоящая и требующая больших временных затрат из-за крупного размера гена коллагена IV типа и большого разнообразия мутаций. Важно рано отдифференцировать синдром Альпорта от болезни тонких базальных мембран (БТБМ). Лучше всего это сделать на основании данных семейного анамнеза: наличие в семье взрослых мужчин старше 35 лет с гематурией и сохранными почечными функциями с высокой вероятностью позволяет остановиться на диагнозе БТБМ.

В отсутствие тугоухости диагностика достаточно сложна: если сделать почечную биопсию слишком рано (до 6 лет), можно не увидеть характерных для синдрома Альпорта изменений, которые разовьются позже, да и электронная микроскопия доступна не везде. В связи с этим перспективным является внедрение иммуногистохимического метода определения экспрессии различных цепей коллагена IV типа в почечной ткани или в коже.

Спорадическая гематурия с протеинурией, обнаруживаемая при отсутствии экстраренальных проявлений, является поводом к проведению почечной биопсии, позволяющей исключить другие гематурические гломерулопатии. Прогрессирование до терминальной стадии болезни почек неминуемо при X- сцепленной форме СА у мужчин и у всех пациентов с аутосомно-рецессивным СА. К настоящему времени специфического лечения не существует. Основное лечение – блокада ренин- ангиотензиновой системы для уменьшения протеинурии и возможного замедления прогрессирования. Трансплантация почек приводит к удовлетворительным результатам, однако около 2,5% всех пациентов с СА развивают анти-ГБМ гломерулонефрит, что ведет к отторжению трансплантата.

Синдром Пирсона клинически проявляется врожденным НС в сочетании с задержкой умственного развития, патологией глаз и ранним развитием тПН. Связан с мутацией и нарушением синтеза ГБМ.

Синдром ногтевых пластинок-надколенника (Nail-patella)

Синдром ногтевых пластинок-надколенника, или наследственная остеоониходисплазия - редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сочетанием гипоплазии или дисплазии ногтя, гипоплазии или аплазии колонной чашечки и другими аномалиями костей, поражающими преимущественно колени, локти и кости таза. Прогноз заболевания зависит от наличия и выраженности поражения почек, которое наблюдается у 30-40% пациентов. Поражение почек включает в себя персистирующую протеинурию, изолированную или ассоциированную с гематурией. Прогрессирование до тХПН встречается в детстве или во взрослом возрасте у примерно 30% пациентов с протеинурией. При световой микроскопии специфических гломерулярных изменений

не выявляется. Специфические повреждения, наличие кластеров фибриллярного коллагена III типа внутри утолщенных участков ГБМ определяются при электронной микроскопии