3.4 Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) гломерулонефрит

• Мембранопролиферативный ГН (МПГН) – это заболевание и, одновременно, морфологический вариант гломерулярного поражения, включающий разнородные патологические состояния с различными патогенетическими механизмами развития: отложение иммунных комплексов, хроническая тромботическая микроангиопатия, хроническая реакция отторжения трансплантата и др. Гистологическая картина характеризуется гломерулярной гиперцеллюлярностью, расширением мезангиального матрикса, утолщением капиллярной стенки. Патогенетически МПГН изначально отличается от других вариантов хронического гломерулонефрита наличием у большинства пациентов гипокомплементемии. Выделяют первичный (идиопатический) и вторичный варианты МПГН. Ранее первичный МПГН подразделяли на 3 типа (на основании характера расположения депозитов в базальной мемебране клубочка). I тип – субэндотелиальные депозиты, III тип – картина предыдущего типа + небольшие субэпителиальные депозиты и II тип – болезнь плотных депозитов. В связи с различиями в патогенезе, характере гистологических изменений, течении и прогнозе (в том числе и после трансплантации почки), БПД вывели из группы МПГН и отнесли к группе С3-гломерулопатий (без депозитов Ig). При этом в группе МПГН остался только I тип, потому что III тип не отличается от него значительно как по морфологической картине, и тем более, по клиническому течению и прогнозу, и потому был исключен.

Эпидемиология. Раньше МПГН встречался чаще, но в последнее десятилетие в развитых странах Европы и Северной Америки заболеваемость МПГН снизилась до 5-6%. Это обусловлено успешными мерами профилактики и лечения инфекционных заболеваний, особенно гепатита В и С. В литературе имеются весьма скудные данные о распространенности МПГН у детей, которые зависят от возраста и региона. Так, среди детей с нефротическим синдромом Европы и Северной Америки удельный вес МПГН составляет 6,2%, в то время как эта цифра в Азии, Африке и Южной Америке достигает 40%. В целом, заболеваемость МПГН в экономически развитых странах очень низкая, в то время как она остается высокой в развивающихся странах. Болеют обычно дети старше 10 лет и подростки. Чаще встречается МПГН тип I. БПД является редким заболеванием, составляя лишь 5% всех первичных случаев МПГН.

МПГН I типа

Патогенез. МПГН I типа развивается в результате отложения циркулирующих иммунных комплексов (в результате, как правило, хронического течения инфекции) в субэндотелиальном пространстве ГБМ и мезангии, что приводит к активации комплемента по классическому пути, образованию мембраноатакующего комплекса (МАК) (С5-Ь9), привлечению лейкоцитов в просвет капилляров клубочков с выбросом цитокинов и факторов роста и др. Эти процессы в результате приводят к пролиферации мезангиальных клеток и расширению мезангиального матрикса. Мезангиальные клетки образуют цитоплазматические выросты в сторону иммунных депозитов, проходя под эндотелиальными клетками и синтезируя материал ГБМ (общий с таковым мезангиального матрикса, который состоит из коллагена IV типа). Таким образом, капиллярная стенка клубочка из трехслойной становится пятислойной: 1) эндотелиальная клетка, 2) новообразованная ГБМ, 3) цитоплазма мезангиальной клетки, 4) первоначальная ГБМ с депозитами и 5) подоциты. Клубочки приобретают многоклеточный, дольчатый вид, просветы капиллярных петель суживаются. Этот процесс носит диффузный характер.

А Б

Рис. Мембранопролиферативный гломерулонефрит I типа.

A. Дольчатый вид клубочков за счет выраженной пролиферации мезангиальных клеток, увеличения мезангиального матрикса, стаза мононуклеаров и нейтрофилов в просветах капиллярных петель. PAS-реакция.

Б. На ЭМ можно различить пять уровней капиллярной стенки, начиная от просвета капилляра: 1) эндотелиальная клетка, 2) новообразованная ГБМ, 3) цитоплазма мезангиальной клетки, 4) первоначальная ГБМ с субэндотелиальными депозитами и 5) подоциты. Стаз мононукларов в просвете капилляра.

При окрашивании метенамин-серебром по Джонсу базальные мембраны окрашиваются в черный цвет, и, будучи двойными в стенке капилляра, создают типичную картину «трамвайных рельсов», то есть двойные параллельные контуры капиллярной стенки.

При ИФ имеет место гранулярное свечение по периферии капиллярной стенки IgG, C3, реже IgM.

При МПГН имеет место также поражение канальцев и интерстиция. В начальных стадиях воспалительная инфильтрация ПЯЛ и мононуклеарами, макрофагами. На более поздних стадиях МПГН инфильтрация сохраняется, при этом сопровождаясь интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев.

Вторичный МПГН развивается на фоне вирусного гепатита В, С, бактериального эндокардита, СКВ, синдроме Шегрена, хроническом лимфолейкозе, дефиците α1-антитрипсина, на фоне нефрита шунта. При наличии вирусного гепатита С развивается криоглобулинемический ГН, который морфологически характеризуется, помимо МПГН варианта, наличием капиллярных тромбов (криоглобулины и иммуноглобулины), артериита. При ЭМ депозиты и массы в просветах капилляров носят организованный характер по типу трубочек или тактоидных изменений. При ИФ свечение IgM, C3, IgG не только по периферии капиллярных петель, но и в просветах капилляров, соответствия капиллярным тромбам.

Клиническая картина. МПГН проявляется нефритическим синдромом, нефротическим синдромом и их сочетанием. В начале заболевания у трети пациентов имеет место АГ и почечная недостаточность. При этом его бывает трудно отличить от ОПИГН. Но для ОПИНГ характерно улучшения течения с купированием основных симптомов НиС в течение первых недель. При МПГН I типа симптомы стабильны либо становятся тяжелее. Спонтанных ремиссий заболевания не бывает, оно течет хронически и прогрессирует до развития тПН в течение 5-10 лет.

Лечение. МПГН трудно поддается лечению. Тем не менее при идиопатическом МПГН I типа иммуносупрессивная терапия позволяет замдлить прогрессирование. У детей и подростков длительное (более 1 года) лечение ПЗ в дозе 60 мг/м2 альтернирующим курсом с последующим медленным снижением дозы с общей максимальной длитеьностью лечения. В ряде случаев на фоне лечения снижается уровень протеинурии и улучшается почечная выживаемость. У взрослых и детей при МПГН с НС и прогрессирующим снижением СКФ предлагается в качестве индукционной терапии циклофосфамид внутрь или ММФ, в сочетании с низкими дозами ГКС в альтернирующем режиме или ежедневно (KDIGO, 2012). Другими препаратами выбора могут стать ритуксимаб и в меньшей степени ингибиторы кальциневрина (усиление АГ, более быстрое падение функций почек). В связи с небольшим числом наблюдений выводы в отношении эффективности сделать сложно. Многим пациентам назначается поддерживающая терапия (симптоматическая, диуретическая, антигипертензивная, нефропротективная).

При вторичном МПГН, развивающемся на фоне инфекции (вирусный гепатит В и С), системных заболеваний (криоглобулинемия, СКВ и др.), при опухолевых заболеваниях, гистологические изменения не отличаются от таковых при идиопатическом варианте. В лечении обязательны вышеупомянутые виды поддерживающей терапии в сочетании с лечением пускового фактора развития МПГН – инфекции. При наличии вируса гепатита С применяется комбинированная противовирусная терапия. При этом следует учитывать стадию ХБП, переносимость препаратов пациентами. У пациентов со смешанной криоглобулинемией, ПУ нефротического уровня и снижением СКФ рекомендуется назначать противовирусную терапию в сочетании с плазмаферезом, ритуксимабом или ЦФ в сочетании с пульсами ГКС (KDIGO, 2012)

С3-гломерулопатии

С3-гломерулопатии – это группа заболеваний, характеризующихся отложением исключительно С3 фракции комплемента в клубочках (без иммуноглобулинов), что отражает нарушения регуляции системы комплемента. Ярким представителем С3-гломерулопатий является перешедшая из группы МПГН болезнь плотных депозитов (БПД). Это - редкое заболевание. Заболевание преимущественно встречается в детском и юношеском возрастах, независимо от пола.

При световой микроскопии характерен морфологический вариант МПГН, но нередко утолщение ГБМ не сопровождается наличием выраженной пролиферации и двойных контуров. При ЭМ картина кардинально отличается от таковой при МПГН I типа. В толще ГБМ отмечается наличие диффузных электронноплотных депозитов по типу шнуров. ГБМ становится толстой с черным центральным слоем (плотная пластинка). С течением болезни клубочки склерозируются. В тубулоинтерстициальном пространстве могут обнаруживаться атрофия канальцев, фиброз и воспалительные инфильтраты. В отдельных случаях также имеются экстракапиллярные полулуния.

Рисунок. Болезнь плотных депозитов

Массивные электронноплотные депозиты комплемента СЗ в толще ГБМ.

Патогенез. БПД развивается вследствие нарушения регуляции системы комплемента. При этом происходит избыточная активация С3 из-за нарушения активности С3-конвертазы, активность которой регулируется как С3-нефритическим фактором (НФ), являющимся по сути аутоантителом IgG(а-НФ). НФ, связываясь с неоантигеном на С3-конвертазе, делает ее резистентной к действию фактора Н. Последний способствует разрушению С3-конвертазы. Присутствие НФ и/или дефицит фактора Н (мутация гена, наличие антител) ведут к бесконтрольной активации комплемента по альтернативному пути, с недостаточной его инактивацией. У большинства пациентов мутаций гена, кодирующего фактор Н, может не быть, но минимальные отклонения в концентрации фактора Н могут привести к развитию заболевания. Причины формирования плотных депозитов неясны. А-НФ обнаруживаются у 55% взрослых и 80% детей с БПД. В то время как атипичный гемолитико-уремический синдром (ГУС) часто наблюдается у людей с дефицитом или нарушением функции фактора Н, такая связь редко имеет место при БПД. Наблюдения свидетельствуют в пользу гипотезы того, что в патогенезе БПД необходимо наличие метаболитов С3 в результате протеолитического разрушения, которые откладываются в ГБМ. Однако в настоящее время неизвестно, ответственны ли фрагменты С3 в ГБМ за формирование плотных депозитов, или плотные депозиты предшествуют отложению комплемента. До сих пор непонятно, почему у некоторых пациентов с нерегулируемой активацией комплемента по альтернативному пути развивается БПД, а у других – атипичный ГУС и другие гломерулярные заболевания.

Клиническая картина. В дебюте БПД клинически не отличается от МПГН I типа. Примерно в половине случаев заболеванию предшествует ОРИ или вакцинация. Всегда имеет место микрогематурия, протеинурия. НС в дебюте заболевания может быть в половине случаев, ассоциируясь с плохим прогнозом. Прогрессирование до тПН через 10 лет наступает у половины пациентов. У одной пятой пациентов заболевание в начале сопровождается макрогематурией. Иногда имеет место быстропрогрессирующе течение, у некоторых пациентов заболевание претерпевает периоды затишья, однако гипокомплементемия сохраняется всегда. Утяжеление заболевания происходит на фоне инфекций. Помимо поражения почек имеет место комплемент-зависимое поражение других органов (глаза, селезенка, жировая ткань). В базальной мембране сетчатки глаза или синусоидах селезенки, которые как и ГБМ омываются плазмой крови, формируются плотные депозиты. У пациентов БПД нередко обнаруживается парциальная липодистрофия.

Диагноз. Предположить наличие БПД можно на основании НиС, НС, гематурии и протеинурии, персистирующем снижении уровня С3 в крови, наличии экстраренальных признаков нарушения регуляции системы комплемента. Тем не менее, диагноз БПД – морфологический, то есть требует проведения биопсии почки и морфологических исследований с включением ЭМ. У пациента и членов семьи проводятся определение концентрации активности фактора Н и др., но только после после гистологического подтверждения диагноза.

Лечение. Лечение включает нефропротективную терапию. При дефиците фактора Н эффективным может быть его возмещение трансфузией свежезамороженной плазмы. Наличие НФ является показанием для плазмафереза. Иммуносупрессивная терапия (ГКС, ИКН, ММФ) обычно неэффективня, за исключением пульс-терапии МП при сочетании БПД с экстракапиллярной пролиферацией и быстропрогрессирующим течением. Проводится изучение эффективности анти-CD20 антител (ритуксимаб), анти-CD57 антител (экулизумаб). В течение 10 лет у большинства пациентов, включая детей, развивается тПН. Почти в 100% случаев после трансплантации почки БПД возвращается в трансплантате почки.

3.5 IgA-нефропатия и нефрит Шенлейн-Геноха

IgA-нефропатия (IgA-НП) и нефрит Шенлейн-Геноха (НШГ) имеют схожую картину поражения почек с преимущественной мезангиальной пролиферацией, обусловленной отложением иммунных комплексов, содержащих IgA. IgA-НП – это самая распространенная форма гломерулярных заболеваний во всем мире. Впервые она была описана в 1968 г. Берже среди пациентов с гематурией. IgA-НП встречается чаще в Азии и Австралии, а также у афроамериканцев, редко – у лиц белой расы. Например, в Японии IgA-НП составляет 25-50% среди всех случаев ГН. IgA-НП может развиться у детей и у взрослых в любом возрасте, однако чаще всего – на второй и третьей декадах жизни, чаще у мужчин. Заболевание носит хронический карактер, нередко протекает латентно, постепенно прогрессируя в тПН. Кроме того, IgA-НП – морфологический диагноз. Поэтому частота обнаружения IgA-НП во многом зависит от доступности биопсии почки и морфологических исследований с включением ИФ, и от показаний к их проведению. В связи с редким проведением биопсии почки при изолированной гематурии, которая часто является единственным проявлением IgA-НП, имеет место. Большинство случаев IgA-нефропатий проходят незамеченными, являются доброкачественными и не нуждаются в лечении. На аутопсийных образцах и биопсиях аллотрансплантатов отложения гломерулярного IgA обнаруживается в 5-20% случаев. Выраженный IgA-ГН обнаруживался в 1.6% почек, предназначенных для трансплантации. В исследовании из Китая среди пациентов с IgА-НП персистирующая в течение 12 лет микрогематурия прекратилась в 14% случаев, менее чем у трети пациентов протеинурия увеличилась до 1 г/сут или СКФ снизилась. Изменения в клубочках, включая IgA, могут пройти спонтанно или после лечения.

Этиология и патогенез изучаются интенсивно. Заболеванию предшествуют инфекции, в том числе ОРИ, пищевая аллергия (глютен), действие лекарств и других экзогенных факторов. В патогенезе придается значение аномальному гликозилированию и полимеризации IgA в кровотоке в то время как в норме IgA находятся в виде димеров. При этом формируются антитела IgG к недостаточно гликозилированному IgA1 с тропностью к мезангиальному отложению. Характерна активация альтернативного пути активации системы комплемента. Есть доказательства генетической природы заболевания, имеются семейные случаи.

Морфология. IgA-НП и НШГ характеризуются выраженными мезангиальными депозитами IgA, так как полимеризованный IgA, в больших количествах образовываясь в кровотоке, не может пройти через фильтрационный барьер и накапливается в мезангии. Мезангиальные клетки пролиферируют в ответ на иммунный стимул. Хорошо мезангиальная пролиферация определяется при световой микроскопии, PAS-реакции. Сам же диагноз выставляется только при наличии ИФ, на которой выявляется свечение IgA в области мезангия. При НШГ, который также характеризуется отложением IgA в клубочках, депозиты обнаруживаются не только в мезангии, но и по периферии капиллярных петель. Местам отложений IgA соответствует также и свечение С3. Нередки полулуния, но они носят очаговый характер и характеризуются свечением фибрина. Как исход мезангиальной и экстракапиллярной пролиферации в клубочках также встречаются участки склероза, ФСГС. Но это вторичный ФСГС как исход IgA-НП. Современной классификацией, на основании которой подразделяются изменения при IgA-НП, является Оксфордская классификация. Было принято решение, что наличие клеточных полулуний менее чем в половине клубочков у стабильных пациентов не должно быть обязательным показанием к ИСТ, так как симптоматическая терапия может сама привести к исчезновению клеточных полулуний. Таким образом, диагноз IgA-нефропатии выставляется на основании свечения IgA в клубочках. При световой микроскопии изменения в клубочках разнообразны – от незначительного отложения иммунных комплексов и расширения мезангиального матрикса до клеточных и фиброзных полулуний и тотального гломерулосклероза.

Клиническая картина. При IgA-НП могут встречаться все синдромы гломерулярного поражения: изолированная гематурия и/или протеинурия, НиС, НС и быстропрогрессирующий НиС. Это обусловлено многообразием морфологической картины при световой микроскопии. Первичная IgA-НП чаще всего проявляется повторными эпизодами макрогематурии на фоне персистирующей микрогематурии или ее отсутствия. Эти эпизоды называются синфарингитными, то есть развиваются на фоне или сразу после ОРИ. Уровень IgA в сыворотке крови не несет диагностического значения, так как он может быть повышен в 35-50% случаев. Уровень комплемента в крови обычно в норме. При наличии полулуний более чем в половине клубочков может иметь место БПГН. Степень протеинурии является одним из самых надежных предикторов IgA-НП, чем больше ПУ, тем быстрее прогрессирование до тПН. В разных исследованиях установлено, что уровень протеинурии выше 0.5-1 г/сут, увеличивается риск почечной недостаточности. Неконтролируемая АГ является добавляет тяжести к течению заболевания. Третий постоянный риск – это сниженная СКФ. Прогноз по почечной выживаемости хуже у пациентов с ожирением, при этом нехирургическое снижение веса может привести к уменьшению протеинурии.

Лечение. Большинство детей и взрослых с IgA-НП при отсутствии или минимальной протеинурии не нуждаются в терапии. При наличии протеинурии рекомендуется лечение. На фоне рыбьего жира (в самых крупных на настоящий момент исследованиях с длительным наблюдением) функции почек сохранялись лучше, (в итальянском рандомизированном исследовании) протеинурия уменьшилась на 75% при сохранении почечной функции, а также снижалась протеинурия. KDIGO (2012) включен рыбий жир в рекомендации по лечению lgA НП.

При протеинурии 0.5-1 г/сут рекомендуется проведение нефропротективной терапии иАПФ и БРА. Ее целью является снижение уровня протеинурии до минимального. Целевым АД считается <130/80 мм.рт.ст. при протеинурии менее 1 г/сут и <125/75 мм.рт.ст. при протеинурии более 1 г/сут.

Антитромбоцитарные и антикоагуляционные лекарства применяются для лечения IgA-НП в основном в азиатских странах. Отмечалось улучшение после приема дипиридамола (75 мг три раза в день и варфарин (международное нормализованное отношение 1.3 к 1.5)) по сравнению с контрольной группой, но эти пациенты не получали иАПФ. Так как в исследованиях этих групп препаратов имеются недостатки (отсутствие стандартизации, комбинация с ИСТ, ретроспективный и нерандомизированный характер). Рекомендации по использованию этих препаратов у пациентов с IgA-НП отсутствуют KDIGO (2012)

Тонзилэктомия с ИСТ при прогрессирующей IgA-НП рекомендуется в Японии и основана на ретроспективных данных. В японских исследованиях рецидивирующей IgA-НП показано, что тонзилэктомия привела к снижению ПУ с 880 до 280 мг/сут. В сочетании с ИСТ она приводила к более эффективной индукции ремиссии протеинурии и/или гематурии, чем только ИСТ. Поэтому тонзиллэктомия, при учете недостатков исследований японских ученых, рекомендуется только при наличии четкой связи между приступами тонзиллита и эпизодами макрогематурии. Тонзиллэктомия может способствовать урежению эпизодов макрогематурии у некоторых пациентов, у которых миндалины являются явным очагом рецидивирующей инфекции.

В недавнем финском исследовании изучали взаимосвязь между приемом алкоголя и прогрессированием IgA-НП. Наилучшая функция почек наблюдалась при употреблении алкоголя от малой до умеренной степени после коррекции гипертензии и 24-часовой экскреции белка. Малое потребление (от 1 до 3 порций алкоголя в день) признано оптимальным у мужчин. Несмотря на отсутствие объяснений этим результатам, врачам стоит учитывать эти наблюдения.

Пациентам с протеинурией и СКФ выше 50 мл/мин, помимо комплексной симптоматической терапии, показан 6-месячный курс ГКС (оральные ГКС по эффективны аналогичны пульс-терапии с оральным приемом), так как он приводит к снижению ПУ и риска развития тПН. Малые дозы кортикостероидов (20 мг/день с уменьшением в течение 2 лет) оказались неэффективными. Также и в ретроспективном анализе по 702 пациентам с IgA-НП пульс-терапия ГКС так же, как и терапия иАПФ, независимо снижала прогрессирование заболевания. В исследовании STOP-IgAN исследовании в течение 6 месяцев на фоне блокады РААС на максимальных антипротеинурических дозах ПУ снизилась до менее 0.75 г/сут у большинства пациентов. Поэтому для начала у пациентов с IgA-НП с высоким риском прогрессирования следует оптимизировать симптоматическую терапию. Если этого оказывается недостаточно для снижения протеинурии ниже 1 г/день, пациентам назначается 6-месячный курс ГКС при СКФ выше 50 мл/мин. Напомним, что терапия малыми дозами ГКС и другие схемы лечения неэффективны. Самые длительные наблюдения проведены для режима лечения по Pozzi.

При быстрогрессирующем течении и наличии полулуний в проводится терапия ГКС в сочетании с циклофосфамидом в течение минмум полугода.

У пациентов с НС и гистологическими признакими минимальных изменений и депозитами IgA рекомендуется лечение, аналогичное таковому при БМИ.

ММФ. Три рандомизированных исследования из Китая, Бельгии и США определяли эффективность ММФ у пациентов с IgA-нефропатией с высоким риском. В настоящий момент проводится четвертое исследование. Еще одна работа, опубликованная в Китае, указывает, что при приеме 1-1.5 г/день ММФ протеинурия снижается до 0.5-0.75 г/день в течение 12 месяцев, что значительно лучше по сравнению с высокими дозами орального преднизона. В бельгийском и американском исследованиях на европейской популяции влияния на протеинурию не установлено, несмотря на аналогичный дизайн. Поэтому на данном этапе разумным является применение ММФ только у пациентов азиатского происхождения без эффекта симптоматической терапии и/или ГКС, или у которых использование ГКС проблематично вследствие сопутствующих заболеваний или побочных эффектов. Если ММФ используется у пациентов с IgA-НП со сниженной СКФ, следует проводить профилактику пневмоцистной пневмонии (описаны несколько летальных случаев) у китайских пациентов.

Ни циклосприн А, ни такролимус, ни сиролимус не предотвращают рецидив IgA-НП в трансплантированных почках.