13. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Необходимый объем обследований перед плановой госпитализацией:

• ОАК

• Биохимический анализ крови (креатинин, общий белок, К+, Na+, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, общий холестерин, глюкоза)

• При первичном установлении диагноза – иммунологическое исследование ANA, ENA

• Антифосфолипидный скрининг

• Определение антител IgG, IgM, IgA (скрининг) к кардиолипину

• Микрореакция

• ОАМ

• Рентгенография ОГК

• ЭКГ, ЭХО-КГ

• ФГДС

• УЗИ почек – по показаниям

• Консультация гинеколога/уролога

Перечень основных диагностических мероприятий:

1. ОАК

2. Биохимический анализ крови (креатинин, общий белок и белковые фракции, электролиты, печеночные пробы, липидный спектр, глюкоза)

3. Ат к ДНК, Ат к гистонам, АНФ,ENA, ANCA, криоглобулины

4. АФС

5. Коагулограмма

6. ОАМ

7. Суточная протеинурия

8. ЭКГ, ЭХО-КГ

9. УЗИ органов брюшной полости (ОБП), почек

10. ФГДС

Перечень дополнительных диагностических мероприятий (по показаниям):

1. Консультация невролог, нефролог, психиатра, окулиста, гинеколога, хирурга, ангиохирурга.

14. Цели лечения:

• Достижение клинико-лабораторной ремиссии

• Сохранение качества жизни, увеличение продолжительности жизни.

• Предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, в первую очередь — почек и ЦНС.

15. Тактика лечения:

• Лечение должно быть максимально индивидуализированным в зависимости от клинических проявлений и активности заболевания.

• Динамика только лабораторных (особенно иммунологических) показателей в большинстве случаев не является основанием для коррекции терапии.

• Исключительно важно отличать обострение СКВ от острого инфекционного заболевания.

• Следует помнить, что больные СКВ обычно имеют склонность к развитию аллергических реакций на многие антибактериальные ЛС, в особенности сульфаниламидные

15.1. Немедикаментозное лечение:

Общие рекомендации. Необходимо исключить психоэмоциональную нагрузку, уменьшить пребывание на солнце, активно лечить сопутствующие инфекционные заболевания. В период обострения заболевания и на фоне лечения цитотоксическими препаратами необходима эффективная контрацепция. Не следует принимать пероральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогенов, поскольку они могут вызывать обострение СКВ.

С целью профилактики остеопороза рекомендуют: прекращение курения; употребление пищи с высоким содержанием кальция и витамина D; физические упражнения; назначение бис-фосфонатов (например, алендроновой кислоты).

С целью профилактики атеросклерозарекомендуют: диету с низким содержанием жиров и холестерина; прекращение курения; контроль массы тела; физические упражнения; приём фолиевой кислоты.

15.2. Медикаментозное лечение:

Наиболее важные лекарственные средства (ЛС), применяемые при лечении СКВ: глюкокортикостероиды (ГК), цитотоксические препараты (азатиоприн, циклофосфамид), гидроксихлорохин, НПВП.

Глюкокортикоиды. ГКС короткого действия (метилпреднизолон) – наиболее эффективные ЛС для лечения СКВ. Доза ГК зависит от активности заболевания.

• Больным с низкой активностью заболевания назначают небольшие дозы ГК (Метилпреднизолон< 8 мг/сут). Больным с умеренной активностью заболевания назначают средние дозы ГК (Метлпреднизолон 16—32 мг/сут) в течение 4 нед с постепенным снижением до поддерживающей дозы.

• При лечении тяжёлых клинических проявлений со стороны ЦНС, гломерулонефрита, тромбоцитопении, гемолитической анемии назначают высокие дозы ГК и цитотоксических препаратов. Абсолютное показание для назначения высоких доз ГК (Метилпреднизолон 1 мг/кг/сут и более) — высокая активность СКВ, на фоне которой в отсутствие лечения очень быстро развивается необратимое поражение жизненно важных органов. Длительность приёма высоких доз ГК в зависимости от клинического эффекта колеблется от 4 до 12 нед. Снижение дозы следует проводить постепенно, под тщательным клинико-лабораторным контролем, а поддерживающие дозы (4—8 мг/сут) больным следует принимать в течение многих лет.

• Пульс-терапия (500-1000 мг в/в капельно метилпреднизолона (Метилпред 250 мг) в течение не менее 30 мин 3 дня подряд) показана у больных с высокой активностью СКВ с целью достижения быстрого эффекта, а также снижения дозы пероральных ГК.

Нестероидные противовоспалительные препараты.НПВП в стандартных терапевтических дозах можно применять для лечения мышечно-скелетных проявлений СКВ, лихорадки и умеренно выраженного серозита. У пациентов с АФС необходимо с осторожностью использовать ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и др.), так как они могут способствовать развитию тромбозов у больных со склонностью к гиперкоагуляции.

Аминохинолиновые препараты. Гидроксихлорохин следует назначать при поражениях кожи, суставов и конституциональных нарушениях. Его применение позволяет предотвратить развитие обострений CKB при хроническом течении СКВ. Показания к назначению аминохинолиновых препаратов при СКВ:

• СКВ без поражения жизненно важных органов (кожные проявления, артрит, конституциональные нарушения)

• В составе комбинированной терапии у больных с поражением почек и ЦНС

• Поддержание ремиссии волчаночного нефрита

• Профилактика обострения заболевания, в том числе во время беременности и лактации

• Профилактика раннего атеросклероза

• Профилактика тромботических осложнений

• Профилактика развития нового органного поражения

• Стероидосберегающее действие

Необходимо проведение полного офтальмологического обследования 1 раз в год в связи с риском развития ретинопатии (1:5000).

Цитотоксические препараты.

Циклофосфамид— препарат выбора при волчаночном нефрите и тяжёлом поражении ЦНС. Назначение циклофосфамида ежемесячно по 0,5-1,0 г/м² в/в капельно в течение 6 мес, а затем каждые 3 мес в течение 2 лет в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (по 1,0 г/сут в течение 3 последовательных дней) и пероральным приёмом ГК (преднизолон 40-60 мг/сут) более эффективна у больных пролиферативным волчаночным нефритом, чем монотерапия ГК (в том числе пульс-терапия) или лечение ГКС и азатиоприном. Применение циклофосфамида показано при рефрактерности к монотерапии высокими дозами ГК (такие, как тромбоцитопения, поражение ЦНС, лёгочные геморрагии, системный васкулит).

Существуют две основные схемы лечения циклофосфамидом: пероральный приём препарата в дозе 1—2 мг/кг/сут и интермиттирующее в/в болюсное введение высоких доз препарата (500—1000 мг/м²) (так называемая пульс-терапия).

На фоне в/в введения циклофосфамида частота побочных реакций (особенно геморрагического цистита) меньше.

Основные побочные реакции циклофосфамида

• Подавление костномозгового кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения.

• Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, боли в животе, диарея. Являются наиболее частыми побочными реакциями. Для профилактики тошноты/рвоты рекомендуется в/в введение метоклопрамида за 15 мин до начала инфузиициклофосфамида.

• Алопеция. Прерывание терапии циклофосфамидом ведет к нормализации роста волос.

• Инфекционные осложнения. Являются показанием к прерыванию терапии циклофосфамидом.

• Аменорея, азооспермия, бесплодие, риск возникновения которых возрастает с увеличением кумулятивной дозы препарата и возраста больного. Введение циклофосфамида во время менструации позволяет снизить риск развития бесплодия.

• Поражение мочевого пузыря (геморрагический цистит) редко. Для профилактики данного осложнения необходимо потребление большого количества жидкости (не менее 2-2,5 л) в день введения циклофосфамида. Развитие тяжёлого геморрагического цистита является абсолютным показанием к отмене циклофосфамида.

• Гепатотоксичность. При повышении уровня трансаминаз и/или билирубина более чем в 2 раза рекомендуется временная отмена препарата.

• Кардиотоксичность (редко).

• Злокачественные новообразования (очень редко). Абсолютное показание к отмене циклофосфамида.

Азатиоприн следует использовать для поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии волчаночного нефрита, при резистентных к ГК формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении и поражениях кожи. Стандартная терапевтическая доза азатиоприна составляет 2-3 мг/кг веса в сутки. Максимальный эффект на фоне лечения данным препаратом проявляется не ранее 6—9 мес. Основные побочные реакции азатиоприна аналогичны циклофосфамиду (за исключением геморрагического цистита). Наиболее часто встречаются лейкопения, желудочно-кишечные расстройства (выраженность которых можно снизить с помощью приёма препарата с пищей) и герпетическая инфекция. Во время приёма азатиоприна необходим мониторинг общего анализа крови: 1 раз в 2 нед в первые месяцы терапии, затем - 1 раз в мес.

Мофетиламикофенолат – селективный иммунодепрессант, благодаря наличию цитостатической, а не цитотоксической активности реже вызывает побочные эффекты, чем азатиоприн. Терапевтическая доза составляет 2 — 3 г/сут и разделяется на 2 приёма с интервалом в 12 ч, поддерживающая доза 1 г/сут. Рекомендуется начинать лечение с дозы 1 г/сут, при хорошей переносимости ЛС через 2 нед увеличить дозу до 2 г/сут. Поражение ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), лейкопения и увеличение частоты вирусных инфекций являются наиболее распространёнными нежелательными эффектами на фоне терапии мофетиламикофенолатом. Мониторинг общего анализа крови (с подсчётом лейкоцитарной формулы) необходим каждые 2 нед в течение 1 - го месяца приёма ЛС, затем — 1 раз в месяц.

Метотрексатцелесообразно назначать при рефрактерном к монотерапии ГК волчаночном артрите и поражениях кожи. Рекомендуемая суточная доза – не более 10-15 мг/нед.

Циклоспорин(<5 мг/кг/сут) - препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении.

Белимумаб. У больных СКВ с высокой иммунологической активностью (высокий уровень анти –ДНК, снижение С3 и С4компонентов комплемента), без клинических признаков поражения почек и ЦНС рекомендуется применение анти-BLyS терапии по 10 мг\кг ежемесячно (рекомендации FDA, 2011 г.) Для лечения менее тяжёлых, но резистентных к ГК клинических проявлений или в качестве компонента поддерживающей терапии, позволяющей использовать более низкие дозы ГК (так называемый стероидсберегающий эффект), применяют азатиоприн (100—200 мг/сут), метотрексат (7,5—15 мг/нед), микофенолатамофетил (1-3 г/сут) и циклоспорин (<5 мг/кг/сут).

Другие ЛС.Следует помнить о других ЛС (например, антигипертензивных, психотропных и др.), необходимость в которых может возникнуть в зависимости от наличия тех или иных проявлений СКВ

• Антикоагулянты и антиагреганты

• Гипотензивные препараты

• Антибактериальные

• Остеотропные

• Препараты кальция

• Гастропротекторы

• Психотропные

• Иммуноглобулин человеческий

• Свежезамороженная плазма

Лечение СКВ в зависимости от преобладающих клинических проявлений или лабораторных нарушений

• Поражение кожи

• Гидроксихлорохин (400 мг/сут).

• Топические глюкокортикоиды. Необходимо избегать применения фторированных препаратов (особенно на область лица) в связи с риском развития атрофии кожи.

• Солнцезащитные кремы. При отсутствии эффекта — низкие дозы ГК (преднизолон 7,5—10 мг/сут).

• Генерализованное поражение кожи, резистентное к комбинированной терапии низкими дозами ГК и производными 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин) — азатиоприн (2—3 мг/кг веса в сутки) или метотрексат 7,5-15 мг/нед.

• Генерализованный кожный васкулит или буллёзное поражение кожи: болюсное введение циклофосфамида (0,5-1 г/м²) в сочетании с метилпреднизолоном (1000 мг). При неэффективности - плазмаферез в сочетании с пульс-терапией циклофосфамидом и метилпреднизолоном.

•Артралгии/артриты

• Низкие дозы ГК (до 10 мг/сут преднизолона).

• Гидроксихлорохин (200-400 мг/ сут).

• НПВП - в стандартных дозах. У пациентов с АФС необходимо с осторожностью использовать специфические ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулил, целекоксиб и др.).

• При наличии рефрактерности к терапии ГК, производным 4-аминохинолина и НПВП — метотрексат 7,5-15мг/нед.

• Полисерозит (плеврит/перикардит).

• Преднизолон 0,25-0,5 мг/кг веса в сутки.

• НПВП в стандартных дозах.

• При неэффективности — пульс-терапия метилпреднизолоном в сочетании с азатиоприном.

• При частых рецидивах серозита - иммуноглобулин в/в (0,5 г/кг веса в течение 5 последовательных дней).

• Пневмонит: пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг) в сочетании с циклофосфамидом (0,75-1 г/м²) с последующим назначением ГК (преднизолон perosв дозе 1 мг/кг/сут).

• Альвеолярные геморрагии: плазмаферез с последующим введением 1000 мг метилпреднизолона и 1 г/м²циклофосфамида.

• Аутоиммунная гемолитическая анемия

• Преднизолон 1 мг/кг веса в сутки.

• В случае выраженного (менее 70 г/л) и быстропрогрессирующего снижения уровня гемоглобина необходимо проведение пульс-терапии метилпреднизолоном (1000 мг в течение 3 последовательных дней).

• При неэффективности глюкокортикоидной терапии - азатиоприн (2-3 мг/кг/сут).

• У пациентов с тяжёлой быстропрогрессирующей гемолитической анемией, рефрактерной к глюкокортикоидной терапии, — циклофосфамид (0,75-1 г/м²).

• Тромбоцитопения (уровень тромбоцитов <0,05х10¹²/л)

• Преднизолон 1 мг/кг/сут.

• При быстром снижении уровня тромбоцитов - пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг в течение 3 последовательных дней)

• При отсутствии в течение 1 нед эффекта на фоне глюкокортикоидной терапии — пульс-терапия циклофосфамидом или азатиоприн (2-3 мг/кг веса в сутки). Выбор иммуносупрессивного средства зависит от выраженности и скорости прогрессирования тромбоцитопении, а также от наличия других проявлений СКВ (нефрит — циклофосфан).

• При неэффективности иммуносупрессивной терапии, выраженном снижении уровня тромбоцитов (<0,025х10^|2/л) и наличии геморрагического синдрома показано применение внутривенного иммуноглобулина (0,5 г/кг веса в сутки в течение 3-5 последовательных дней).

• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура:плазмаферез в сочетании с введением свежезамороженной плазмы и пульс-терапией ГК.

• Лейкопенияне требует специального лечения. У пациентов с наличием агранулоцитоза показана пульс-терапия метилпреднизолоном (не менее 1000 мг).

• Нейропсихиатрические нарушения

  1. Метилпреднизолон 1 мг/кг/сут в сочетании с циклoфocфaмидoм(ежемесячное болюсное введение 0,5—1 г/м²). При развитии побочных реакций на фоне лечения циклофосфамидом или наличии противопоказаний для его применения — азатиоприн (2—3 мг/кг веса в сутки ).

  2. Развитие угрожающих для жизни состояний (кома, поперечный миелит, эпистатус) — плазмаферез в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (не менее 1000 мг) и циклофосфамидом (не менее 1 г/м²).

• Волчаночный нефрит (ВН). В настоящих рекомендациях ВН определяется соответственно критериям ACR (персистирующая протеинурия > 0,5 г\день, и\или : 5 эритроцитов, 5 лейкоцитов или цилиндров при отсутствии инфекции мочевых путей. Биопсия почки, при отсутствии противопоказаний должна проводиться у всех пациентов СКВ с активным нефритом. Результаты биопсии должны оцениваться по классификации ISN\RPS.Лечение ВН должно проводится в соответствии с классификационным типом нефрита. При выявлении I или II класса назначение подавляющей иммуносупрессивной и ГК терапии не проводится. При наличии III класса ВН (субэндотелиальные депозиты и пролиферативные изменения < 50% клубочков) требуется агрессивная терапия ГК и иммунодепрессантами. Класс V (субэпителиальные депозиты и утолщение мембран капилляров клубочков) при сочетании с III\IV классом, требуют терапии как III и IV класс. «Чистый V мембранозный класс ВН» рассматривается иначе, чем класс VI. Класс VI, склероз более 90% клубочков, требует подготовки к пересадке почки, а не иммуносупрессивной терапии. Классификационные разделы «А» и «С» указывают на степень хронизации и активности, при преобладании хронизации гистопатологических изменений незначительна вероятность ответа на иммуносупрессию.

При выявлении активного волчаночного нефрита, помимо основной терапии ГК и цитостатиками, должна назначаться дополнительная терапия: Амихинолиновые препараты (плаквенил) назначается в дозах от 200 до 400 мг в день, при отсутствии противопоказаний; При наличии протеинурии > 0,5г\24часа назначаются блокаторы ангиотензиновыхрецепторов; При повышении уровня липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови ≥ 100 мг\дл рекомендуется назначение статинов.Индукционная терапия ВН III|IV класса.

С целью подавления активности ВН обязательным компонентом индукционной терапии являются ЦФ и ММФ. Иммуносупрессивная терапия назначается в комбинации с 3-х дневной пульс терапией 6-метилпреднизолоном (по 1000мг в день) и последующим назначением ГК внутрь в дозах 0.5-1.0 мг\кг в день, снижениедозы при достижении эффекта.

ММФ: назначается в дозах 2-3 г в день в течение всего периода индукционной терапии (6 месяцев).

ЦФ: рекомендуется 2 режима назначения ЦФ при ВН: 1. ЦФ назначается в «низких дозах» по 500 мг внутривенно 1 раз в 2 недели,суммарно 6 доз, с последующим назначением Азатиоприна или ММФ внутрь.2. «Высокие дозы» - ЦФ внутривенно по 500-1000 мг/мІ поверхности тела + 6

метилпреднизолон 1000 мг ежемесячно в течение 6 месяцев, затем назначается ММФ или Азатиприн внутрь.

Индукционная терапияу больных с IV или IV\V классом. ВН с наличием полулуний. Рекомендуется для достижения улучшения у пациентов с ВН данного класса проводить индукционную терапию с использованием ЦФ или ММФ, а также начинать проведение Пульс-терапии 6-метилпреднизолоном и назначать ГК внутрь в дозах не менее 1 мг/кг/день.

Индукционная терапия у больных с V классом «Мембранозным» ВН. При подтверждении V «Мембранозного» класса ВН с массивной «нефротической» протеинурией рекомендуетя назначать преднизолон (0.5 мг\кг\день) в комбинации с ММФ по 2-3 г в день.

Поддерживающая терапия больным ВН, укоторых достигнуто улучшение после проведения индукционной терапии. При достижении у больных с ВН хорошего клинико-лабораторного эффекта после проведения индукционной терапии, рекомендуется для поддержания результата и улучшения отдаленного прогноза назначение ММФ в дозе 2 г\день или Азатиоприна 2 мг\кг\день.

Изменение терапии у больных ВН не ответивших на индукционную терапию. В случаях, когда не достигнут положительный результат после проведения 6-и месячной индукционной терапии глюкокортикоидами + ЦФ или ММФ, рекомендуется переключение одного иммуносупрессивного препарата на другой, например с ММФ на ЦФ или наоборот в комбинации с 3-х дневной терапией пульс-терапией. При переключении на ЦФ возможно использование как низких, так и высоких доз. АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

• Без клинических признаков АФС, но с высоким уровнем АФЛ.

Без факторов риска: низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в сочетании или без гидроксихлорохина.

С факторами риска: варфарин (MHO<2) и гидроксихлорохин.

• С первым венозным тромбозом: варфарин (<3 MHO>2) в сочетании или без гидроксихлорохина.

• С первым артериальным тромбозом: варфарин (MHO>3) и гидроксихлорохин в сочетании или без ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (в зависимости от риска рецидивирования тромбозов или кровотечений).

• С рецидивирующими тромбозами: варфарин (MHO>3), гидроксихлорохин и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

• С острым тромбозом: прямые антикоагулянты (гепарин натрий или препараты низкомолекулярного гепарина).

• «Катастрофический» АФС: плазмаферез в сочетании с максимально интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием для замещения свежезамороженной плазмы и (при отсутствии противопоказаний) проведением пульс-терапии ГК и циклофосфамидом, введение иммуноглобулина.

ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ СКВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

• Оценить активность СКВ и соотношение риска и пользы от назначения иммуносупрессивных препаратов.

• Во время беременности противопоказана терапия циклофосфамидом и метотрексатом в связи с вероятностью тератогенного эффекта.

• Гидроксихлорохин: способствует уменьшению частоты и выраженности обострений СКВ и не сопровождается неблагоприятным воздействием на мать и плод.

• Не следует применять НПВП (за исключением низких доз аспирина).

• Метипред (менее 8 мг/сут).

• При обострении СКВ (в первую очередь нефрита): увеличение дозы ГК, при необходимости - проведение пульс-терапии ГК; при выраженной тромбоцитопении, рефрактерной к глюкокортикоидной терапии, — внутривенный иммуноглобулин.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С АФС

• При наличии тромбозов и/или акушерской патологии в анамнезе:

• Низкие дозы аспирина и гепарин натрий (5000-7000 ЕД каждые 12 ч) в течение I триместра; 5000—10 000 каждые 12 ч во II и III триместрах до момента родов. Возобновить лечение гепарином через 12 ч после родов в течение 6 недили

• Низкомолекулярный гепарин (эноксапарин натрий 40 мг/день или дал-тепарин натрий 5000 ЕД/день).

• При сохраняющемся риске преждевременных родов следует заменить низкомолекулярный гепарин на гепарин натрий.

• При изолированном повышении АФЛ (без других критериев АФС) - низкие дозы ацетилсалициловой кислоты или низкомолекулярный гепарин.

• При неэффективности стандартной терапии в период следующей беременности: внутривенный иммуноглобулин (0,4 г/кг в течение 5 дней каждый месяц беременности)

• Всем пациенткам, принимающим гепарин, следует назначать кальций (1500 мг/сут) и витамин D (800 МЕ/сут) для профилактики остеопороза.