Медикаментозная терапия в период беременности.

Глюкокортикоиды (ГК).

Преднизолон и другие ГК короткого действия (преднизон, метилпреднизолон)(USFDA-категория «В») в дозах (в пересчете на преднизолон) 20мг/сут относительнобезопасны, большей частью метаболизируются в плаценте, проникая в плодный кровотокв очень незначительном количестве, и не вызывают появление значительных осложненийу беременной и врожденных аномалий у плода.Фторсодержащие ГК (бетаметазон и дексаметазон) (USFDA-категория «С»), являясь препаратами длительного действия, проникают через фетоплацентарный барьерпочти в неизмененном виде. Поэтому их назначение должно ограничиваться темислучаями, когда необходимо достичь повышенной концентрации ГК в кровотоке плода,например при ППБС плода. Из фторсодержащих глюкокортикоидов при необходимости антенатальной терапии должен предпочитаться бетаметазон, а не дексаметазон.

Высокие дозы ГК ассоциируются с повышенным риском преэклампсии,гипертензии, гестационного диабета, инфекцией и преждевременного вскрытия плодногопузыря. Стрессовые дозы гидрокортизона при родах рекомендуются у больных сдлительной глюкокортикоидной терапией.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (USFDA-категории «В» и«D»)

НПВП (как неселективные, так и селективные ингибиторы ЦОГ) могутблокировать или удлинять овуляцию, частота подавления овуляции неизвестна. Поэтому НПВП следует отменить у больных с нарушеннойфертильностью. Неселективные ингибиторы ЦОГ нетератогенны и могут приниматься в первом и втором триместрах беременности.В настоящее время нет достоверных данных о селективных ингибиторах ЦОГ-2, поэтому они должны отменяться при беременности.После 20 недели гестации все НПВП (исключая аспирин в дозе менее 100 мг/сут) могут вызывать сужение артериального протока и ухудшать функцию почек у плода.Все НПВП (кроме аспирина в низких дозах) следует отменить на 32 неделебеременности.Нет консенсуса о времени остановки приема низких доз аспирин перед родами. Предлагается прекращение лечения за неделю до планируемого родоразрешения сприменением эпидуральной анестезии.

Антималярийные препараты (USFDA-категория «С»)

По показаниям терапия антималярийными препаратами может быть продолженапри беременности.Гидроксихлорохин – антималярийный препарат выбора у фертильных женщин при необходимости терапии.

Цитотоксические препараты

Циклофосфамид (ЦФ) (USFDA-категория «D»)

ЦФ является тератогенным препаратом для людей.Внутривенная терапия ЦФ должна начинаться только после отрицательного тестана беременность. Попытки зачатия должны быть отложены до 3 месяцев после прекращения терапииЦФ.

Азатиоприн (АЗА) (USFDA-категория «D»)

По показаниям AЗA может использоваться при беременности в ежедневной

суточной дозе, не превышающей 2 мг/кг. Некоторые эксперты рекомендуют прекращение

приема 6-меркаптопурина – активногометаболита AЗA препарата во время беременности.

Метотрексат (МТ) (USFDA-категория «Х»)

МТ противопоказан при беременности и должен назначаться женщинамдетородного возраста только под прикрытием безопасной контрацепции.МТ должен быть отменен за 3 месяца до планируемой беременности.Прием фолатов должен быть в течение всей беременности.

Циклоспорин А (ЦсА) (USFDA-категория «С»)

ЦсA может использоваться при беременности в более низких дозах.В течение терапии у матери необходим контроль артериального давления ифункции почек.

Микофенолатамофетил (ММФ) (USFDA-категория «С»)

MMФ противопоказан при беременности и должен назначаться женщинамдетородного возраста только при надежной контрацепции. Из-за кишечно-печеночной рециркуляции и длительного периода полувыведения терапия MMФ должна отменяться не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.

Внутривенный иммуноглобулин (USFDA-категория «С»)

Внутривенный иммуноглобулин может применяться при беременности.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП)

В последнее десятилетие ГИБП используются для лечения больныхревматическими заболеваниями с возрастающей частотой, что повышает важностьвопроса их безопасности для плода у женщин, забеременевших во время лечения.Несмотря на широкое применение ГИБП, данные об их безопасности при беременности и лактации недостаточны.

Таблица 5.Терапевтические алгоритмы для лечения беременных с СКВ

Активность СКВ	Преднизолон, доза	Гидроксихлорохин	Другие препараты
нет	Нет	Необязательно.Продолжить, если принимался до беременности.	-
Низкая	≤ 10 мг/сут	Да	-
Умеренная	10-30мг/сутки	Да	Азатиоприн В/в иммуноглобулин
Высокая	До 1 мг/кг/сут Пульс-терапия	Да	Азатиоприн В/в иммуноглобулин Циклофосфамид - во II/III триместра

Для женщин, получающих в течение беременности ГК или гепарин, важнапрофилактика остеопороза. Рекомендуется прием внутрь кальция одновременно свитамином D во время беременности и лактации.Из-за недостаточности данных бисфосфонаты беременным не назначают, и зачатиедолжно быть отложено на 6 месяцев после прекращения приема препарата.

Грудное вскармливание разрешается при умеренных дозах ГК короткого действия. При дозах более 40мг обсуждается возможность грудноговскармливания в пределах 4 часов после приема препарата.Кормление грудью непосредственно перед приемом препарата может помочь снизить передачу НПВП младенцу. Гидроксихлорохин и хлорохин совместимы с кормлением грудью.Грудное вскармливание при терапии ЦФ не рекомендуется. Не рекомендует кормление грудью из-за теоретического риска иммуносупрессии, карциногенеза и задержки роста ребенка. Безопасность ЦсА не доказана. Нет данных о выделении с молоком ММФ, поэтому кормление грудью не рекомендуется. Кормление грудью при терапии матери внутривенным иммуноглобулиномразрешается. Лекарственная терапия кормящих женщин должна проводиться по строгим показаниям с учетом всех ее возможных осложнений, информированности о них матери и при условии наблюдения за больной и ребенком.

При наличии вторичного АФС

• Тромбоциты: каждую неделю в течение первых 3 нед от начала лечения гепарином, затем 1 раз в месяц.

• Обучение: самостоятельное выявление признаков тромбоза.

• Изменение веса, АД, белка в моче для ранней диагностики преэклампсии и HELLP-синдрома [вариант гестоза, проявляющийся гемолизом (Hemolysis), повышением печёночных ферментов (ElevatedLiverenzymes) и тромбоцитопенией (LowPlatelets)].

• УЗИ (каждые 4-6 нед начиная с 18— 20-й нед беременности) для оценки роста плода.

• Число сердечных сокращений у плода начиная с 32-34-й недгестации.

• В послеродовом периоде (в случае неосложнённых родов) обязателен общий анализ крови и мочи, а также иммунологический анализ крови (анти-ДНК, АНФ, комплемент). Определение уровня суточной протеинурии и клубочковой фильтрации показано больным с поражением почек.

16. Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: достижение клинико-лабораторной ремиссии.

Таблица 6. Рекомендации по динамическому наблюдению за побочными эффектами при лечении противоревматическими препаратами

Препараты	Побочные эффекты, требующие наблюдения	Базовые исследования	Наблюдение в динамике	Лабораторные исследования
Противомалярийные средства	Поражение сетчатки	Не требуется, за исключением больных старше 40 лет, имеющих заболевания глаз в анамнезе	Нарушение зрения, фундоскопия и поля зрения каждые 6-12 месяца	Не требуются
Сульфасала зин	Миелосупрессия	ОАК, АСТ, АЛТ	Признаки миелосупрессии, фотосенсибилизация, сыпь	ОАК каждые 2-4 недели в течение первых 3 месяцев, затем каждые 3 месяца
Метотрексат	Миелосупрессия, печеночный фиброз, легочные инфильтраты или фиброз	ОАК, рентгеноскопия грудной клетки, маркеры гепатита В и С (группы с высоким риском), АСТ, АЛТ, альбумин, щелочная фосфатаза, креатинин	Признаки миелосупрессии, одышка, тошнота/рвота, увеличение лимфатических узлов	ОАК, тромбоциты, АСТ, альбумин, креатини (каждые 4-8 недели)
Препараты золота	Миелосупрессия, протеинурия	ОАК, ОАМ, тромбоциты, креатинин	Признаки миелосупрессии, отеки, сыпь, язвы в ротовой полости, диарея	ОАК, ОАМ, тромбоциты каждые 1-2 недели в течение первых 20 недель, затем во время каждой инъекции
Азатиоприн	Миелосупрессия, гепатотоксичность, лимфопролиферация	ОАК, тромбоциты, креатинин, АСТ, АЛТ	Признаки миелосупрессии	ОАК, тромбоциты каждые 1-2 недели, при изменении дозы и каждые 1-3 месяца в дальнейшем
Циклофосфа-мид	Миелосупрессия, миелопролиферация, другие злокачественные новообразования, геморрагический цистит	ОАК, ОАМ, тромбоциты, креатинин, АЛТ, АСТ	Признаки миелосупрессии, гематурия	ОАК каждые 1-2 недели, при изменении дозы и каждые 1-2 месяца в дальнейшем; ОАМ каждые 6-12 месяцев
Хлорбутин	Миелосупрессия, миелопролиферация, злокачественные новообразования	ОАК, ОАМ, креатинин, АСТ, АЛТ	Признаки миелосупрессии	ОАК, ОАМ каждые 1-2 недели, при изменении дозы, затем каждые 1-3 месяца
Пеницилл-амин	Миелосупрессия, протеинурия, аутоиммунные синдромы	ОАК, ОАМ	Признаки миелосупрессии, отеки, сыпь	ОАК и ОАМ каждые 2 недели в первые 6 месяцев, затем каждый месяц
Циклосоприн	Поражение почек, АГ	ОАК, ОАМ, билирубин, печеночные ферменты, калий, мочевая кислота, креатинин и мочевина	Увеличение содержания креатинина, мочевины, АГ	АД и креатинин каждые 2 недели первые 3 месяца, затем каждый месяц
Ритуксимаб.	Аллергические реакции	ОАК, ОАМ, билирубин, печеночные ферменты, калий, мочевая кислота, креатинин и мочевина	Нет	Нет

III.             ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА: 

17. Критерии оценки для проведения  мониторинга и аудита эффективности  внедрения протокола (четкое перечисление критериев и наличие привязки  с индикаторами эффективности лечения и/или создание специфических для данного протокола индикаторов)

18. Рецензенты:

Сейсенбаев А.Ш., доктор медицинских наук, профессор,заведующий модулем ревматологии Казахского Национального медицинского университета  им. С.Д.Асфендиярова.

19. Результаты внешнего рецензирования: оценка положительная, рекомендуется к использованию

20.Список использованной литературы:

1. Ревматология, Под ред. Н.А. Шостак, 2012г.

2. Ревматическиезаболевания, Подред. Дж.Х. Клиппела, Дж.Х. Стоуна, Л.Дж. Кроффорд, П.Х. Уайт, 2012г.

3. Диагностика и лечение в ревматологии. Проблемный подход, Пайл К., Кеннеди Л. Перевод с англ. / Под ред. Н.А. Шостак, 2011г.

4. Ревматология: национальное руководство/ под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010 г. - 711 с.

5. Клинические рекомендации. Ревматология. 2-е изд., С.Л.Насонова, 2010г.

6. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis withsynthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. AnnRheumDis, 2010;69:964–75.

7. Диффузные болезни соединительной ткани: руководство для врачей/ под ред. проф. В.И. Мазурова. – СПб: СпецЛит, 2009г. 192 с.

8. Диффузные заболевания соединительной ткани, руководство для врачей под редакцией В.И.Мазурова, 2009г.

9. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насо­нова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 288 с.

10. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erithematosus. Report of a Task Foree of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeuties. G. Bertsias, J.P.A. Ioannidis, J. Boletis et. al. Annals of the Rheumatic Diseases, 2008; 67: 195-205

11. Вест С.Дж. - Секреты ревматологии, 2008Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Сompendium/ Насонова В.А., Насонов Е.Л., Алекперов Р.Т., Алексеева Л.И. и др.; Под общ. ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. – М.: Литерра, 2007 г. – 448с.

12. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск VIII. Москва, 2007.

13. Белоусов Ю.Б. - Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний, 2005г.

14. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: алгоритмический подход. П.М. Хили, Э.Дж. Джекобсон. Бином, Москва, 2003.

15. Редкие и атипичные синдромы и заболевания в клинике внутренних болезней - Ганджа И. М., Децик Ю. И., Пелещук А. П. и др.; Под ред. И. М. Ганджи.- Киев :Здоров'я. 1983.- 544 с.

16. Системная красная волчанка- Донецк: КП Регион, 2003 - 464 с..

17. Васкулиты- Гринштейн Ю.И. - Красноярск: ИПК "Платина", 2003. - 224 с.

18. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под редакцией В.А. Насоновой, Е.Л.Насонова. Литтерра, Москва, 2003.

19. Ревматические болезни: номенклатура, классификация, стандарты диагностики и лечения- В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба - К.: ООО "Катран груп", 2002. - 214 с.

20. Васкулиты и васкулопатии. Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. Верхняя Волга, Ярославль, 1999.